新型口服抗凝藥與華法林臨床應用的比較

郭夢園，趙志剛，孫樹森，李新剛*

1.首都醫科大學化學生物學與藥學院臨床藥學系，北京 100069；2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京 100050；3.美國西新英格蘭大學藥學院，美國 馬薩諸塞 01119

多種原因會造成凝血異常易形成血栓，血栓堵塞血管影響供血，還可能脫落在其他部位形成栓塞，尤其是當它發生在心臟、腦、肺時會后果兇險。此時需要抗凝藥物來預防血栓，華法林是一種口服雙香豆素類抗凝劑，是目前臨床最常用的抗凝藥物[1]，在華法林上市之前，臨床使用的抗凝藥物是肝素，這種藥物只能注射，對于需要長期使用的患者而言就顯得非常不便。華法林的出現解決了這個問題。而且，在華法林上市后的幾十年之內都沒有新型的口服抗凝藥出現，這也使得它經久不衰。近些年也出現了一些使用更方便的新型口服抗凝劑(Novel Oral Anticoagulants，NOACs)，如利伐沙班、達比加群、阿哌沙班，為房顫、深靜脈血栓形成患者肺栓塞和卒中的預防提供了除華法林之外的選擇。這些NOACs在國內已經批準上市，本文從多個方面對三種NOACs與華法林在臨床應用進行了比較。

1 作用機制的比較

1.1 華法林作用機制 華法林為雙香豆素類中效抗凝劑，其作用機制為競爭性對抗維生素K的作用，抑制肝細胞中凝血因子的合成，通過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環節發揮抗凝作用。它還具有降低凝血酶誘導的血小板聚集反應的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發揮充分的抗凝作用。因此華法林的最大療效多于連續服藥4-5d后達到，停藥5-7d后其抗凝作用才完全消失。其半衰期為44～60h，經肝代謝，肝細胞微粒體酶能使之羥基化，成為無活性的化合物，經腎由尿排出[2]。

1.2 達比加群作用機制 達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑。通過作用于凝血酶(即IIa因子)發揮抗凝療效。由于在凝血級聯反應中，凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成。達比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。本藥可延長凝血酶時間(TT)、蝰蛇凝血時間(ECT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)。達比加群吸收迅速，在給藥后2h血漿濃度達到峰值水平。達比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關，Cmax和血藥濃度時間曲線下面積呈劑量依賴性[3]。

表1 NOACs 與華法林特性比較Tab1 Com parison o f NOACs and w arfarin

1.3 利伐沙班及阿哌沙班的機制 利伐沙班和阿哌沙班是兩種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。對游離型和結合型Xa因子以及凝血酶原酶復合物均有強效的抑制作用，通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。兩種藥物并不抑制凝血酶，也并未證明其對于血小板有影響。利伐沙班對因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用，對凝血酶原時間(PT)的影響具有量效關系[4]。

1.4 NOACs無需常規凝血指標監測的原因 (1)藥代動力學和藥效學可預測：服用NOACs約2-3h后血藥濃度達到峰值，抗凝療效最佳；達比加群與aPTT呈線性關系；利伐沙班的血藥濃度呈劑量依賴性增加，可劑量依賴性延長PT；100倍劑量范圍內觀察到隨著劑量增加，阿哌沙班暴露量增加，抗Xa因子活性與阿哌沙班血藥濃度間顯示出近乎線性的關系。(2)治療窗寬：NOACs的治療窗較華法林更寬；NOACs中，Xa因子抑制劑治療窗較IIa因子抑制劑更寬。(3)較少的食物藥物相互作用。

綜上所述，華法林通過抑制凝血因子的合成達到抗凝目的，而NOACs直接抑制凝血因子，因此NOACs的作用效果取決于血藥濃度，具有藥效快和可預見劑量反應的特點(見表1)。

2 新藥臨床療效相關研究評價

2.1 達比加群酯 臨床療效的證據源自RE-LY研究(長期抗凝治療的隨機評價)[5]，這是一項在伴有中度至高度卒中和全身性栓塞(Systemic embolism，SEE)風險的房顫患者中開展的達比加群酯2種設盲劑量(110mg和150mg每日2次)與開放華法林比較的國際多中心、隨機平行研究。研究顯示：達比加群酯110mg每日使用2次在預防房顫患者卒中和SEE方面不劣于華法林，同時降低顱內出血、總體出血和大出血風險。與華法林相比，150mg每日使用2次的劑量，顯著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、顱內出血和總體出血的風險。該劑量的大出血發生率與華法林相當。使用達比加群酯110mg每日2次和150mg每日2次與華法林相比心肌梗死發生率略增加但無統計學差異。國際標準化比值(International Normalized Ratio，INR)監測情況越差，達比加群酯相比華法林的獲益越明顯。

2.2 利伐沙班 ROCKET-AF研究對利伐沙班預防房顫患者血栓栓塞事件的療效進行了評估[6]。該研究共納入14264例受試者并隨機分配至利伐沙班組(20mg qd)或華法林組(根據INR目標值為2.0-3.0調整華法林劑量)，隨訪至共發生405次主要終點事件時研究結束。結果顯示：利伐沙班組主要有效性終點事件(卒中與非中樞神經系統栓塞事件)發生率較華法林組降低21%；利伐沙班組患者血管性死亡、卒中與非中樞神經系統栓塞發生率降低14%，且出血性卒中和非中樞神經系統栓塞事件發生率均顯著降低。在安全性終點方面，利伐沙班組患者大出血和有臨床意義的非大出血事件發生率與華法林組相當。利伐沙班治療組患者顱內出血的發生率降低33%，關鍵器官出血發生率降低31%，出血相關死亡減少50%。現有證據表明利伐沙班在預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于、甚至優于華法林，且具有更好的安全性。

2.3 阿哌沙班 ARISTOTLE研究采用雙盲雙模擬隨機化對照研究設計[7]，共納入18201例具有卒中高危因素的房顫患者，將其隨機分配至阿哌沙班(5mg，bid，部分患者應用劑量為2.5mg，bid)治療組或劑量調整的華法林治療組(INR目標值為2.0-3.0)，最短治療時間為12個月。平均隨訪1.8年后顯示，與華法林組相比，阿哌沙班可使主要復合終點風險降低21%，嚴重出血風險降低31%，全因死亡率降低11%，出血性腦卒中減少49%，顱內出血減少58%。這一研究結果表明：與調整劑量的華法林相比，阿哌沙班能夠更為有效的降低卒中或體循環血栓發生率與出血事件危險性，并降低全因死亡率。

此外，Ru ff等報道了他們對71683例患者的薈萃分析結果[8]，這項薈萃分析納入了4項隨機給予房顫患者NOACs或華法林的Ⅲ期臨床試驗，與華法林相比，大劑量NOACs使卒中或全身性血栓事件降低19%，主要得益于出血性卒中的顯著降低。大劑量NOACs方案也顯著降低了全因死亡和顱內出血，但消化道出血的風險增加，對心肌梗死的發生率無差異。小劑量NOACs方案對卒中或全身性血栓事件復合終點的療效與華法林相似，但缺血性卒中增加。與華法林相比，小劑量NOACs方案可降低全因死亡率，但心肌梗死發生率更高。此外，NOACs在大出血和消化道出血方面的發生率下降，但無統計學意義，而顱內出血顯著減少。

毋庸置疑，NOACs的臨床應用為房顫患者血栓栓塞并發癥的預防提供了安全有效的新選擇，他們最顯著的安全性在于減低了可致命的顱內出血風險。此外，迄今關于NOACs的臨床研究證據主要來自于非瓣膜性房顫患者，關于其在瓣膜性房顫與人工瓣膜置換和瓣膜修補術后患者的應用價值尚有待探討，這些患者的抗凝治療仍應選擇劑量調整的華法林[9]。在我國(特別是經濟不發達地區)仍然存在為數眾多的瓣膜性房顫患者，因而華法林仍然具有重要臨床地位與廣泛應用價值。在現階段，NOACs主要適用于非瓣膜性房顫患者[10]。

對華法林和NOACs的選擇也應當考慮到患者的用藥依從性和藥物使用的方便程度。經常忘記服藥的患者，華法林具有抗凝血藥效時間長的益處，但其使用需要定期的INR監測。

3 美國心臟學會2014年患者心房纖維顫動的管理指南中有關抗凝藥物使用的推薦

3.1 I類推薦 房顫患者的抗栓治療應該個體化，患者和醫生對卒中和出血絕對和相對風險進行充分討論后，以及依據患者的治療觀點和偏愛，共同制定策略(證據級別：C)。抗栓治療的選擇應該依據血栓栓塞的風險，不論房顫是陣發、持續還是永久性(證據級別：B)。機械瓣膜置換后的房顫患者，推薦華法林抗凝，INR的靶目標強度(2.0-3.0或2.5-3.5)應該依據人工瓣膜的類型和部位確定(證據級別：B)。既往卒中、短暫腦缺血發作或CHA2DS2-VASc評分≥2的非瓣膜病房顫患者，推薦口服抗凝劑，選擇藥物包括：華法林(INR 2.0-3.0)(證據級別：A)，達比加群酯(證據級別：B)，利伐沙班(證據級別：B)，或阿哌沙班(證據級別：B)。用華法林治療的患者，在抗栓治療的初期至少每周檢驗一次INR，治療穩定后(INR在治療范圍)至少每月檢驗一次INR(證據級別：A)。非瓣膜病房顫患者華法林不能維持INR于治療范圍，推薦使用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑(達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)(證據級別：C)。人工機械瓣膜置換后房顫的患者，進行介入治療需要中斷華法林治療，推薦用普通肝素或低分子肝素為橋接治療；有關橋接治療的決策應該權衡卒中和出血的風險(證據級別：C)。房顫無人工機械瓣膜置換的患者，因介入過程需中斷華法林或新型抗凝劑治療，有關橋接治療(低分子肝素或普通肝素)的決策應該權衡卒中和出血的風險以及患者停用抗凝治療持續的時間(證據級別：C)。使用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑之前應進行腎功能評價，以及每當臨床需要和每年均應進行一次腎功能的再評價(證據級別：B)[11]。

3.2 II類推薦 CHA2DS2-VASc評分為零的非瓣膜病房顫患者，不進行抗栓治療是合理的(證據級別：B)。CHA2DS2-VASc評分≥2的非瓣膜病房顫患者，患終末期慢性腎臟病(CKD)(肌酐清除率<15M l/m in)或正在進行透析，用華法林(INR2.0-3.0)進行口服抗凝治療是合理的(證據級別：B)。IIb類推薦：CHA2DS2-VASc評分為1分的非瓣膜病房顫患者，可以考慮不抗凝或用口服抗凝劑或阿司匹林治療(證據級別：C)。CHA2DS2-VASc評分≥2的非瓣膜病房顫患者，合并中重度CKD，可以考慮減低劑量的直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑治療(如，達比加群酯、利伐沙班，阿哌沙班)，但安全性和療效未明確(證據級別：C)。進行經皮冠脈介入治療的房顫患者，可以考慮裸支架置入，以使雙聯抗血小板治療持續的時間降至最短，介入治療時可以中斷抗凝治療，以降低外周穿刺動脈部位的出血風險(證據級別：C)。

3.3 III類推薦 有害：人工機械瓣膜置換的房顫患者，不應使用直接凝血酶抑制劑達比加群酯(證據級別：B)[11]。III類推薦：無益：終末期CKD或透析的房顫患者，不推薦直接凝血酶抑制劑達比加群酯或Xa因子抑制劑利伐沙班，由于缺乏權衡其風險和獲益的臨床試驗證據(證據級別：C)[11]。

4 合并慢性腎臟病(CKD)患者和肝功能不全患者的NOACs使用

4.1 達比加群 在開始本品治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能受損的患者，即肌酐清除率(Creatinine clearance rate, CrCl)小于30m l/m in者。尚無數據支持在重度腎功能受損患者中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療。對于中度腎功能受損患者(CrCl為30～50m l/m in)，有關臨床試驗證明，與無腎功能受損的患者(CrCl≥80m l/min)相比，中度腎功能受損的患者(CrCl在30～50m l/m in之間)在給藥前和給藥后達比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。這些患者應當每年至少進行一次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現下降或惡化的臨床狀況時應當對腎功能進行評估。對于腎功能不全的患者，達比加群的推薦劑量見下：CrCl=30～50m l/m in：150mg bid；110mg bid(出血風險高者，如年齡≥75歲)；CrCl=15～30m l/min：75mg bid(僅美國推薦)；不推薦使用本品治療；其他因素：與維拉帕米合用或者年齡≥80歲：75mg bid(僅美國推薦)。

4.2 利伐沙班 在重度腎損害(CrCl<30m L/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。不建議將利伐沙班用于CrCl<15m l/min的患者。CrCl為15～29m l/min的患者應慎用利伐沙班，推薦劑量 15mg qd。當合并使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時，中度腎損害(CrCl30～49ml/min)患者應該慎用利伐沙班[12]。

4.3 阿哌沙班 推薦劑量：當CrCl=15～29m l/m in時2.5mg bid；血清肌酐≥1.5mg/dl合并年齡≥80周歲或者合用地爾硫卓時用量為2.5mg bid。

抗凝血因子Xa抑制劑(利伐沙班和阿哌沙班)肝代謝的比例較高。利伐沙班不應當用于有中度或嚴重肝功能不全患者(Child-Pugh B 和C)。嚴重肝功能不全患者，阿哌沙班禁忌使用。

5 新型口服抗凝藥與華法林之間的轉換

5.1 華法林轉換至NOACs (1)INR≤2.0立即開始使用NOACs；(2)2.0

5.2 新型口服抗凝藥轉換至華法林 華法林與NOACs合用直至INR達到合理范圍。注意：合用期間需要在下一次NOACs給藥之前監測INR。停用NOACs24h后監測INR值來確保抗凝效果，停藥后一個月內密切監測INR(至少3次2～3之間)[11]。特別需要說明的是，由達比加群酯轉換為華法林進行抗凝治療時，應當根據患者的CrCl決定何時開始：當CrCl≥50m l/m in時，在達比加群酯停藥前3d開始給予華法林治療；當30m l/m in≤CrCl<50m l/m in時，在達比加群酯停藥前2d給予華法林治療。

6 四種藥物國內外批準的適應證比較

新型口服抗凝藥和傳統口服抗凝藥華法林在適應證上也存在一定的差異。這里將四種已經在國內上市的抗凝血藥物的適應證進行對比，國內資料主要來源于已上市銷售藥品的說明書，國外資料主要來源于美國官方Dailymed網站藥品說明書(表2)。

7 新型口服抗凝劑在使用中遇到出血的處理

實際上出血風險高的患者往往也是血栓高風險患者，比如說高齡老年人，常伴高血壓、糖尿病，還有心力衰竭。出血評估可以用HAS-BLED評分[17]。在患者管理方面，應該重視血壓和腎功能的管理，特別是高齡患者。如服用NOACs的患者發生出血，應首先評估出血的嚴重程度，輕度出血：延后給予下一劑藥物或者適時停藥。中度至重度出血：對癥治療；物理壓迫止血；外科治療；補液和血管活性藥物治療；血液制品輸注；口服活性炭(距離藥品攝入的時間＜2h)；血液透析(只有達比加群酯可以通過這種方式清除，利伐沙班和阿哌沙班不可以)。致命性出血：考慮給予rFVIIa(重組活化VII因子)或PCC(凝血酶原復合體濃縮物)；活性炭濾過(服藥后2～3h內有效)[18]。

表2 四種藥物國內外批準的適應證比較Tab2 The com parison betw een four d rugs in app roved indications abroad and in China

8 結語

雖然NOACs也有出血風險，但正確使用會使臨床的獲益/風險比優于華法林。在一個較長的時間內華法林和NOACs會并存，因此，臨床藥師應當掌握這兩類藥物的作用機制、適應證、不良反應和特殊人群用藥等知識，以便在工作中合理使用。

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