42例舒血寧注射液不良反應/不良事件的文獻分析

賀葵邦，盧海儒

(青海省人民醫院藥學部，西寧 810000)

·藥物不良反應與不良事件·

42例舒血寧注射液不良反應/不良事件的文獻分析

賀葵邦，盧海儒

(青海省人民醫院藥學部，西寧 810000)

目的 通過對文獻報道的舒血寧注射液致不良反應/不良事件(ADR/ADE)進行分析和歸納，為臨床安全合理用藥提供參考。方法 檢索中國知網(CNKI)中國期刊全文數據庫文獻，收集2000—2013年舒血寧注射液ADR/ADE的個案報告，并進行統計與分析。結果 共檢索到42例舒血寧注射液引起的ADR/ADE報告，男女比例為1：1.47，69.05%ADR/ADE發生在30 min之內。舒血寧注射液引起的ADR/ADE以呼吸系統損傷和皮膚及其附件損傷為主，占全部不良反應例次總數的50.00%以上。結論 舒血寧注射液ADR/ADE比較常見。建議通過生產企業提高藥品質量標準，醫療機構加強臨床合理用藥和提高藥物監測水平，藥品監管部門應注重ADR/ADE資料收集、報告與評估、警示等措施，確保患者臨床用藥安全。

舒血寧注射液；藥品不良反應；藥品不良事件；合理用藥

舒血寧注射液是銀杏葉提取物制成的中藥制劑，主要成分為銀杏黃酮苷和銀杏內酯，能擴張血管，改善微循環，臨床用于缺血性心腦血管疾病，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣等。2013年，中國醫療保險研究會發布的一份《2009—2011年全國城鎮基本醫療保險參保住院患者中藥利用情況分析》報告顯示，舒血寧注射液屬于內科用藥排位第一，使用費用24.93億元，人均藥品費用為1 001元。然而，隨著舒血寧注射液臨床應用的逐漸廣泛，其藥品不良反應/不良事件(adverse drug reaction/adverse drug event，ADR/ADE)報道也越來越多[1]。筆者通過對舒血寧注射液所致ADR/ADE病例的相關數據進行歸納分析，探討ADR/ADE的發生規律和應對措施，以降低ADR/ADE發生率，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 在中國知網(CNKI)中國期刊全文數據庫以“舒血寧注射液”為主題詞進行檢索，收集到2000—2013年公開發表的文獻中有關舒血寧注射液ADR/ADE的文獻共計29篇，包含42例。

1.2 文獻納入及排除標準 文獻納入標準：舒血寧注射液的ADR/ADE個案報道，內容應包括患者基本信息、用藥信息和臨床表現等。文獻排除標準：舒血寧注射液的ADR/ADE匯總分析及文獻綜述、動物實驗研究文獻、重復發表的文獻。

1.3 方法 采用流行病學和文獻計量學方法對文獻所載42例患者進行分析，按照世界衛生組織藥品不良反應監測中心的規定，統計發生ADR/ADE患者的性別、年齡、用藥原因及藥物過敏史、用藥劑量、給藥途徑及溶媒、ADR/ADE的臨床表現及發生時間、聯合用藥、預后處理及轉歸等信息，然后加以匯總分析。

2 結果

2.1 患者性別與年齡 42例ADR/ADE患者中，男17例，女25例，男女患者比例為1：1.47；患者年齡31～85歲，>50歲的患者占69.00%以上。

2.2 用藥原因及藥物過敏史 42例用藥原因分析見表1。多數患者應用舒血寧注射液時遵循藥品說明書中規定的適應證，但也有19.05%(“其他”項下8例)的患者存在超適應證用藥的情況。42例患者中，有藥物過敏史4例，無藥物過敏史的18例，其余20例情況不詳。

2.3 用藥劑量 按照舒血寧注射液說明書規定，舒血寧注射液的用法用量為：肌內注射，一次2～4 mL。靜脈滴注，每日20 mL。42例用藥情況見表2，用藥劑量與說明書完全相符的病例占64.29%。

2.4 給藥途徑及溶媒 舒血寧注射液說明書規定的給藥途徑有肌內注射和靜脈滴注兩種，其中靜脈滴注用法為將舒血寧注射液用5%葡萄糖注射液稀釋后使用。42例給藥途徑及給藥溶媒情況見表3。

2.5 ADR/ADE的臨床表現 42例中，舒血寧注射液引起的不良反應以呼吸系統損傷和皮膚及其附件損傷為主，占全部不良反應例次總數50.00%以上，見表4。

表1 患者用藥原因

表2 患者用藥劑量情況

表3 給藥途徑及給藥溶媒情況

表4 不良反應的主要臨床表現

由于有些ADR/ADE累計多個系統/器官，故ADR/ADE例次大于病例數。

2.6 不良反應的發生時間 42例中，不良反應最早出現于輸液2 min，最晚出現在連續輸液11 d后，既有速發型變態反應，也有遲發型變態反應。ADR/ADE反應發生的具體時間分布見表5，69.05%的ADR/ADE發生時間在30 min之內。

表5 不良反應的發生時間

2.7 聯合用藥分析 42例中，明確標注聯合用藥的有6例，明確標注無聯合用藥的僅2例，其余34例均未標注。6例聯合用藥的患者在滴注舒血寧注射液期間，均未混合用藥；聯合用藥為缺血性心腦血管疾病的常見藥以及抗菌藥物。

2.8 處理與轉歸 42例發生ADR/ADE之后都立即停止輸液，嚴重者進行抗過敏、抗休克等對癥治療，不良反應均得到控制，無死亡病例。

3 討論

3.1 ADR/ADE發生情況分析

3.1.1 患者年齡 >50歲的患者占69.00%以上，這一方面是因為舒血寧注射液常用于老年患者易發的缺血性心腦血管疾病，如冠心病、腦栓塞等；另一方面是因為老年人肝腎功能減退，對藥物的代謝能力減弱，靶器官對某些藥物作用的敏感性增高，且老年人存在的原患疾病多、用藥復雜和營養欠佳等因素均能誘發ADR/ADE[2]。因此老年人應謹慎使用舒血寧注射液。

3.1.2 用藥原因 舒血寧注射液對缺血心肌、受損肝臟再灌注以及缺血區腦組織有保護作用，可改善血管內皮損傷、增加腦血流量、清除自由基、抑制血栓形成、降低血小板黏附率和增強機體細胞免疫活性等[3]。由表1可知，大多數患者的原患疾病均符合舒血寧注射液的用藥指征，19.05%患者存在超適應證用藥的情況，說明醫務人員并未嚴格遵照說明書要求使用或對患者病情復雜性的重視度不夠，應引起臨床醫務人員的注意。

3.1.3 給藥溶媒 中藥注射劑的稀釋溶媒應嚴格按照藥品說明書選用。本品說明書未提及是否可以選用0.9%氯化鈉注射液作為本品的稀釋溶媒，但由于部分患者的需要，臨床上也將0.9%氯化鈉注射液作為本品的稀釋溶媒。研究表明[4]，舒血寧注射液與0.9%氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍后，混合液微粒數較高，推測可能是其中鹽類的影響所致。因此建議舒血寧注射液在臨床使用時最好與5%葡萄糖注射液配伍，且應臨用現配，在2 h內使用并且輸注時間不宜過長，以保證臨床用藥安全。也有研究表明采用精密輸液器輸注中藥注射劑可截留大量不溶性微粒，可以減少不溶性微粒進入血液，進而降低靜脈炎、變態反應等ADR/ADE的發生，建議靜脈滴注時使用精密輸液器，可以有效降低其ADR/ADE的發生率[5]。

3.1.4 發生時間 由表5可知，舒血寧注射液引起的不良反應多為速發型，提示用藥的初始30 min為重點監測時間，發現異常應立即停藥并采取相應措施[6]，以最大限度地降低用藥風險。

3.1.5 聯合用藥 《中藥注射液臨床使用指導原則》中指出：兩種以上中藥注射劑聯合使用，應遵循主治功效互補及增效減毒原則，符合中醫傳統配伍理論的要求，無配伍禁忌；謹慎聯合用藥，如確需聯合使用時，應謹慎考慮中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題；需同時使用兩種或兩種以上中藥注射劑，嚴禁混合配伍，應分開使用，除有特殊說明，中藥注射劑不宜兩種或兩種以上品種同時共用一條通道。

3.2 ADR/ADE發生機制

3.2.1 藥物成分與制劑工藝 銀杏葉的化學成分較為復雜，銀杏葉提取物中含有160多種成分，主要活性成分為黃酮苷、二萜內酯及有機酸。目前國際上標準銀杏葉提取物是按德國Schwabe專利工藝生產的EGb761，其成分包括黃酮(24%)、萜內酯(6%)、原花青素類(7%)、羧酸類成分(13%)等11大類，可控成分比例>37%，特別是規定了有害成分白果酸應控制在0.000 5%以內[7]。我國舒血寧注射液(2 mL)的國家藥品標準中規定銀杏葉提取物為7.0 mg，其中僅規定含總黃酮醇苷1.68 mg(24%)、銀杏內酯0.28 mg(4%)，與德國生產的EGb761相比，不僅萜內酯含量較低，而且可控成分比例僅占28%，特別是對有害成分白果酸并未進行限量要求[8]。因此，舒血寧注射液ADR/ADE的發生可能與其可控成分偏少以及對有害成分白果酸未做限量控制等因素有關。

舒血寧注射液制劑工藝較為復雜，在其提取純化過程中，無法完全除去蛋白質、多肽、揮發油等致敏成分，而滅菌、貯藏過程中的溫度、濕度等條件的改變以及制備工藝中穩定劑、增溶劑等輔料的加入也可導致藥物成分發生化學反應，產生致敏物質，這些致敏物質可能作為半抗原與血漿蛋白結合誘發過敏[9-10]。因此，中藥注射劑制劑工藝中易致敏成分難以徹底去除是導致ADR/ADE發生的一個重要原因。

3.2.2 藥理作用 舒血寧注射液通過刺激內皮細胞釋放內源性松弛因子，拮抗腎上腺素引起的動脈收縮，能抑制血管緊張肽轉換酶的活性而具有擴張血管的作用。因此在用藥過程中可能會引起循環系統反應，如靜脈炎、心悸等，以及中樞神經系統反應，如頭暈、頭痛等[11]。

3.2.3 輸液操作 舒血寧注射液說明書中明確指出“本品應單獨使用，禁忌與其他藥品配伍使用”，“靜脈滴注時，必須稀釋后使用，且應嚴格控制滴注速度和用藥劑量”，“應現配現用，長期靜注時應改變注射部位以減少靜脈炎發生”。中藥注射液臨床輸液時應嚴格遵循《中藥注射液臨床使用指導原則》，注意溶媒的選擇、給藥劑量和滴注速度的確定，謹慎聯合用藥，應現配現用，不可與其他藥品同瓶輸注，兩組不同輸液之間應“沖管”，從而減少因為輸液過程操作不當或應用不合理引起的不良反應。

3.2.4 個體差異 中藥注射劑致不良反應與個體差異有一定的關聯性。有些患者對舒血寧注射液中某些物質耐受性較差或過于敏感，則容易出現變態反應。中藥注射劑的使用同樣要遵循辨證施治的原則，根據患者個人體質及差異科學用藥，降低不良反應發生率。有藥物過敏史的患者，應謹慎使用中藥注射劑[12-13]。

3.3 ADR/ADE防范措施

3.3.1 生產企業應嚴格控制并提高質量標準，積極開展藥品上市后安全性再評價研究 舒血寧注射液是治療心腦血管疾病的有效中藥制劑，在國家食品藥品監督管理總局網站數據庫查詢到目前有8個企業生產，規格為2和5 mL。中藥注射劑的質量與其安全性有著密切的關系，各生產企業應進一步研究舒血寧注射液的制劑工藝；進一步明確舒血寧注射劑的物質基礎，提高質量標準，如控制有害成分白果酸的限量標準等，盡可能提高產品純度，優化穩定生產工藝，提高產品安全性、穩定性。另外，生產企業還要積極開展舒血寧注射液的上市后安全性再評價研究，揭示臨床的安全性風險，進行風險管理，提高風險可控性，切實保證上市藥品療效確切、質量可控。

3.3.2 臨床醫務工作者應提高合理用藥水平 臨床醫生在應用舒血寧注射劑時首先應詢問患者藥物過敏史、家族過敏史等，避免ADR/ADE重復發生。其次應遵循藥品說明書規定的適應證、用法用量、禁忌、注意事項等，嚴格掌握用藥指征，避免超范圍用藥引起ADR/ADE發生。第三，中藥注射劑宜單獨應用，不宜與其他中、西藥注射劑配伍使用；另外，已有研究報道舒血寧注射液與呋塞米、阿昔洛韋、注射用奧美拉唑鈉、前列地爾注射液、阿莫西林/克拉維酸鉀等存在配伍禁忌，特別是與頭孢曲松聯用可加重其致凝血障礙，臨床應用時應注意防范。第四，醫護人員要加強用藥過程的監護，出現任何不良反應及時停藥并采取措施[2]。第五，臨床藥師應逐漸實施以患者為中心的藥學監護模式，深入臨床參與查房，向醫生和患者提供藥學信息或合理用藥建議，降低ADR發生率，確保患者治療安全有效。

3.3.3 注重ADR/ADE相關信息的收集、記錄以及資料上報、公布工作 引起藥品不良事件的因素較多，有時并不一定是藥品的問題，而應該考慮是否規范用藥。因此，全面、及時、詳細記錄ADR/ADE的相關信息，有利于準確評判ADR/ADE，找出主要影響因素。本文收集的42例均存在ADR/ADE信息不完整的情況，很多重要信息的缺失或遺漏使得ADR/ADE分析很難得出規律性的結果。建議醫療機構要嚴格執行《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的有關規定，臨床醫護人員在發現ADR/ADE時，應及時和臨床藥師溝通，及時、準確、詳細地記錄各項相關信息。各級藥品監管部門應該依法對已確認的ADR/ADE采取相關措施，并及時公布ADR/ADE相關信息，指導臨床醫務工作者合理、安全用藥。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.034

2014-03-17

2014-05-18

賀葵邦(1989-)，女，青海互助人，藥師，碩士，研究方向：醫院藥學研究，電話：0971-8066280，E-mail：hkb0723@126.com。

盧海儒(1968-)，男，青海湟中人，主任藥師，研究方向：臨床藥學與藥事管理。電話：0971-8066280，E-mail：315504306@139.com。

R286；R969.3

B

1004-0781(2015)05-0689-04