氟哌噻噸美利曲辛聯合其他藥物治療非糜爛性胃食管反流病療效的薈萃分析

王良晶，陳龍，徐岷

(江蘇大學附屬醫院消化內科，鎮江 212000)

·用藥指南·

氟哌噻噸美利曲辛聯合其他藥物治療非糜爛性胃食管反流病療效的薈萃分析

王良晶，陳龍，徐岷

(江蘇大學附屬醫院消化內科，鎮江 212000)

目的 了解氟哌噻噸美利曲辛聯合常規藥物與單用常規藥物治療非糜爛性胃食管反流病(NERD)療效的差異。方法 檢索中國學術文獻總庫、萬方數據庫及學位論文數據庫、中國維普全文數據庫、PubMed外文期刊數據庫并輔以人工檢索和其他檢索，檢出氟哌噻噸美利曲辛聯合其他常規藥物與單用常規藥物治療NERD的研究進行比較分析，并在此基礎上進行異質性檢驗和合并效應量的估計。結果 共檢出23項氟哌噻噸美利曲辛聯合其他常規藥物治療NERD的臨床試驗，異質性檢驗χ2=63.32，自由度(df)=22，P<0.000 01，I2=65%，隨機效應模型的相對危險度(RR)=1.33，95%CI(1.23～1.43)，提示聯合用藥優于單藥治療；敏感性分析和亞組分析均證實了此結果。結論 與單用常規藥物比較，氟哌噻噸美利曲辛聯合常規藥物可提高NERD患者的總有效率。

氟哌噻噸；美利曲辛；胃食管反流病，非糜爛性；薈萃分析

非糜爛性胃食管反流病(non-erosive gastro-esophageal reflux disease，NERD)是指具有典型的胃食管反流癥狀但胃鏡下食管黏膜正常者。NERD患者多伴有不同程度的焦慮、抑郁等精神神經癥狀。研究證實精神心理因素、生活方式等與該病的發生、發展有一定關系[1]。近年關于抗抑郁藥物治療NERD的研究逐漸增多，為了解該類藥物的療效和可靠性，筆者以臨床常用的氟哌噻噸美利曲辛為研究對象，對其聯合其他常規治療藥物及單用其他常規藥物治療NERD的文獻進行薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索中國學術文獻總庫、萬方數據庫及學位論文數據庫、中國維普全文數據庫、PubMed外文期刊數據庫并輔以人工檢索和其他檢索，以“氟哌噻噸美利曲辛” “黛力新” “非糜爛性胃食管反流病”或“flupentixol and melitracen” “deanxit”等為關鍵詞，發表年限為2005—2013年。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 文獻的納入標準 ①氟哌噻噸美利曲辛聯合常規藥物治療NERD的隨機對照試驗，治療組使用氟哌噻噸美利曲辛聯合其他常規藥物，對照組單用其他常規藥物；②研究對象符合NERD的診斷標準；③對患者用藥后的療效應有明確的判定標準；④將治療的總有效率作為療效評估的依據。

1.2.2 文獻的排除標準 ①只有摘要而缺乏全文的文獻資料；②聯合除氟哌噻噸美利曲辛以外其他抗抑郁焦慮藥物治療NERD的文獻；③無對照組的文獻；④缺乏具體總有效率數據的文獻；⑤重復性文獻；⑥局限于部分年齡人群的文獻。

1.3 納入文獻的質量評價 由2名分析人員獨立進行文獻檢索，并將檢索結果進行比對。納入文獻用Jadad量表[2]進行質量評分。

1.4 方法 采用Review Manager 5版軟件對資料進行薈萃分析，利用各研究中的原始數據計算相對危險度(relative risk，RR)，以95%的可信區間(95%CI)表示。應用統計量I2對各研究間的異質性進行檢驗，如果I2≤50%，則采用固定效應模型進行分析；如果I2>50%，則采用隨機效應模型進行分析。潛在的發表偏倚采用漏斗圖形及偏倚線性回歸方法進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況 初檢出相關文獻745篇，剔除重復發表和交叉的文獻及不符合納入標準的文獻，經閱讀摘要，排除研究設計不符合要求的文獻，最終納入臨床隨機對照試驗文獻23篇，其基本特征及Jadad評分見表1。

2.2 發表偏倚、異質性檢驗及薈萃分析匯總結果 經過繪制漏斗圖(圖1)及進行漏斗圖的不對稱檢驗(Begg秩相關檢驗，P=0.529，Egger=0.226)均提示23篇文獻無明顯發表偏倚，異質性檢驗I2=65%，因此，合并效應量RR采用隨機效應模型(RR=1.33，95%CI=1.23～1.43，χ2=63.32，P<0.000 01)，可認為在常規治療基礎上聯合氟哌噻噸美利曲辛可提高NERD患者治療的總有效率(圖2)。

表1 納入文獻的基本特征

PPI：質子泵抑制藥(proton pump inhibitors)

2.3 敏感性分析 納入文獻的樣本量大小、效應模型的選擇會對研究結果產生影響或偏倚，因此，為保證結論的穩定性，對薈萃分析的結果進行敏感性分析后可知薈萃分析結果穩定性較好(表2)。

2.4 亞組分析

2.4.1 根據治療周期進行亞組分析 23篇文獻中治療周期分為4周(RR=1.35，95%CI=1.20～1.52，P<0.000 01)、6周(RR=1.23，95%CI=1.12～1.35，P<0.000 1)、8周(RR=1.43，95%CI=1.24～1.66，P<0.000 01)、12周(RR=1.11，95%CI=1.01～1.22，P=0.04)，經亞組分析后治療組與對照組所得效應量結果和總體薈萃分析結果一致(圖3)。

圖1 聯合氟哌噻噸美利曲辛治療NERD患者療效的漏斗圖分析

2.4.2 根據治療對象進行亞組分析 根據治療對象分為NERD患者(RR=1.24，95%CI=1.15～1.33，P<0.000 01)、伴抑郁焦慮癥狀NERD患者(RR=1.37，95%CI=1.20～1.55，P<0.000 01)、經PPI治療無效的NERD患者(RR=1.68，95%CI=1.21～2.32，P=0.002)。根據治療對象的不同進行亞組分析所得結果和總體薈萃分析結果一致(圖4)。

圖2 兩組患者臨床療效的薈萃分析

表2 聯合氟哌噻噸美利曲辛治療NERD患者療效薈萃分析結果的敏感性分析

項目樣本量/個Q值RR值95%CI隨機效應模型2363.321.331.23～1.43固定效應模型2363.321.341.28～1.40剔除小樣本2155.801.311.22～1.41

2.4.3 根據不同基礎用藥進行亞組分析 23篇文獻中根據不同基礎用藥分為抑酸藥物聯合促胃動力藥物組(RR=1.28，95%CI=1.15～1.43，P<0.000 1)和抑酸藥物組(RR=1.36，95%CI=1.23～1.50，P<0.000 01)，根據不同基礎用藥所做亞組分析同樣得出和總體薈萃分析一致的結果(圖5)。

3 討論

NERD患者約40%存在輕中度抑郁和(或)焦慮，明顯高于一般人群，提示心理應激在NERD患者癥狀發生中起到重要作用。其發病因素較多，發病機制尚未完全闡明，主要相關因素有：食管括約肌功能失調、食管清除能力下降、食管黏膜屏障功能受損及食管內臟高敏感性。研究發現，5-羥色胺(5-hydroxy-tryptamine，5-HT)受體在食管括約肌功能調節及食管對酸、電刺激敏感性方面起重要作用[26]。

PPI及促胃動力藥能夠有效治療酸反流，H2受體抑制藥能抑制夜間酸突破而改善夜間燒心癥狀，但上述藥物不能解決內臟高敏感性和潛在的精神異常，在上述方案基礎上加用一種能改善內臟感覺異常的藥物治療不失為一種更全面有效的治療方法。氟哌噻噸美利曲辛是一種治療精神疾病方面的復方制劑，小劑量氟哌噻噸主要作用于突觸前膜多巴胺自身調節受體，促進多巴胺的合成和釋放，使突觸間隙多巴胺含量增加，發揮抗抑郁、抗焦慮作用。美利曲辛可抑制突觸前膜對去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，提高突觸間隙中去甲腎上腺素及5-HT的含量，具有抗抑郁作用，它們療效相加，而不良反應相互拮抗，減少錐體外系癥狀和抗膽堿能不良反應的發生，所以能快速有效改善焦慮、抑郁情緒，降低內臟的高敏感性，消除身體不適。

目前對NERD患者采用PPI與促胃動力藥聯合治療已成為國內外大多數臨床工作者的共識，但有時候效果并不十分滿意。近年來有學者對NERD患者在常規治療基礎上進行聯合抗抑郁焦慮藥物的臨床隨機對照試驗。本研究結果顯示：在常規治療基礎上聯合氟哌噻噸美利曲辛與對照組之間差異有統計學意義(RR=1.33，95%CI=1.23～1.43，P<0.000 01)，表明氟哌噻噸美利曲辛對NERD患者的輔助療效值得肯定。

圖3 根據不同治療周期的亞組分析

本系統評價納入研究存在以下局限性：①方法學質量低：所有試驗按Jadad評分表評估后發現低質量文獻所占比例較多；②所納入的研究在藥物的使用量、種類及用藥時間上不一致；③所納入文獻樣本量較小。對納入的23篇文獻進行敏感性分析和亞組分析，均證實此次研究的結果比較穩定和可靠，有一定論證強度。

總之，有關氟哌噻噸美利曲辛聯合常規藥物治療NERD的文獻的薈萃分析表明，氟哌噻噸美利曲辛聯合常規治療藥物可提高NERD患者的總有效率。

圖4 根據不同治療對象的亞組分析

[1] 朱朝陽，李艷波，梁健.非糜爛性反流病研究概況[J].實用醫學雜志，2007，23(9)：1432-1434.

[2] JADAD A R，MOORE R A，CARROLL D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary? [J].Cont Clin Trials，1996，17(1)：1-12.

[3] 余建新.黛力新輔助治療非糜爛性胃食管反流病60例療效觀察[J].廣東藥學院學報，2005，21(3)：354，359.

[4] 鐘英強，許哲，郭佳念.埃索美拉唑和氟哌噻噸美利曲辛治療伴有抑郁或焦慮的非糜爛性胃食管反流病[J].中華消化雜志，2006，26(7)：444-447.

[5] 葉曉明，盛顯倉.小劑量氟哌噻噸美利曲辛輔助治療非糜爛性反流病療效觀察[J].現代實用醫學，2007，19(6)：452-453.

[6] 楊劍秋，程瑾，葉泉忠.黛力新輔助治療質子泵抑制劑治療無效的非糜爛性反流病[J].浙江醫學，2007，29(6)：527-528，531.

[7] 魏國麗，周宇，葉文桃.國產蘭索拉唑結合黛力新治療非糜爛性胃食管反流病臨床觀察[J].中國現代醫藥雜志，2008，10(5)：81-82.

[8] 唐濤，張雙美，李偉平.氟哌噻噸美利曲辛輔助治療非糜爛性反流病療效觀察[J].中國全科醫學，2008，11(18)：1685-1686.

[9] 馬曉鸝，周宇，魏國麗.雷貝拉唑結合氟哌噻噸/美利曲辛治療非糜爛性反流病伴抑郁、焦慮患者的療效觀察[J].中國醫院用藥評價與分析，2009，9(2)：141-142.

[10] 葉偉智，包福元，朱蘭惠.氟哌噻噸美利曲辛聯合埃索美拉唑、伊托必利治療NERD療效觀察[J].藥物與臨床，2010，17(22)：84-85.

圖5 根據不同基礎用藥的亞組分析

[11] 楊艷果，楊小軍，張少君.奧美拉唑聯合黛力新治療非糜爛性胃食管反流病療效觀察[J].醫學臨床研究，2010，27(1)：127-129.

[12] 曹春莉，蘇秉忠.抗抑郁及焦慮治療對非糜爛性胃食管反流病伴發抑郁及焦慮癥狀的藥物療效影向[J].內蒙古民族大學學報，2010，16(2)：95-96.

[13] 李長城，石麗楠.氟哌噻噸美利曲辛輔助治療伴抑郁焦慮的非糜爛性反流病[J].中國醫療前沿，2010，5(12)：39，63.

[14] 丁勇，王伯軍.氟哌塞噸美利曲辛治療非糜爛性胃食管反流病臨床觀察[J].現代實用醫學，2010，22(5)：518-519.

[15] 李勝旭.抗焦慮抑郁藥物與奧美拉唑聯合治療非糜爛性反流病的臨床觀察[J].中國醫學工程，2011，19(12)：105，107.

[16] 繆海江.耐信結合黛力新治療非糜爛性胃食管反流病臨床觀察[J].中國醫療前沿，2011，6(15)：30-31.

[17] 郝麗萍，賴潔瑩.抗焦慮抑郁藥物與奧美拉唑聯合治療非糜爛性反流病的臨床觀察[J].實用醫學雜志，2011，27(6)：1072-1074.

[18] 鄭紅，鄭容.黛力新治療非糜爛性反流病合并焦慮抑郁32例臨床觀察[J].當代醫學，2011，17(6)：136-137.

[19] 任素芳，邱服斌.黛力新聯合埃索美拉唑治療非糜爛性胃食管反流病的療效觀察[J].山西醫科大學學報，2011，42(11)：905-907.

[20] 梅智謀，張婷，時昭紅，等.氟哌噻噸美利曲辛治療伴有精神癥狀的非糜爛性胃食管反流病的臨床研究[J].醫藥前沿，2012，34(8)：124-126.

[21] 游偉輝.黛力新聯合埃索美拉唑治療非糜爛性胃食管反流病40例療效觀察[J].中國醫藥指南，2012，10(22)：184-185.

[22] 潘利珍.黛力新在治療非糜爛性胃食管反流病中的價值[J].中國醫學創新，2013，10(2)：69-70.

[23] 陳曉敏，羅云，陳云燕，等.泮托拉唑聯合氟哌噻噸美利曲辛治療非糜爛性胃食管反流病的療效觀察[J].中國醫藥科學，2012，2(24)：40-41，76.

[24] 魏國麗，周宇.國產泮托拉唑聯合黛力新治療非糜爛性胃食管反流病的臨床價值[J].中國現代藥物應用，2013，7(7)：47-48.

[25] 季興，黃薇薇，程莉華.氟哌噻噸美利曲辛聯合埃索美拉唑治療非糜爛性胃食管反流病的臨床觀察[J].中國藥房，2013，24(8)：711-713.

[26] SZCZESNIAK M M，FUENTEALBA S E，ZHANG T，et al.Modulation of esophageal afferent pathways by 5-HT3 receptor inhibition[J].Neurogast Motil，2013，25(5)：383-388.

DOI 10.3870/yydb.2015.05.029

2014-02-25

2014-05-19

王良晶(1987-)，男，山東德州人，在讀碩士，主要研究方向：胃食管反流病。電話：(0)18362881150，E-mail：912906769@qq.com。

徐岷(1974-)，男，江蘇鎮江人，副主任醫師，博士，主要研究方向：胃食管反流病。電話：0511-85026370，E-mail：peterxu1974@163.com。

R971.4；R573.3

B

1004-0781(2015)05-0670-07