水飛薊賓聯合葡醛內酯治療抗精神病藥物所致肝損傷45例

徐周洋

(武漢市優撫醫院精神科，武漢 430050)

水飛薊賓聯合葡醛內酯治療抗精神病藥物所致肝損傷45例

徐周洋

(武漢市優撫醫院精神科，武漢 430050)

目的 探討水飛薊賓聯合葡醛內酯治療抗精神病藥物所致肝損傷的臨床療效。方法 抗精神病藥物(利培酮、氯氮平、氟哌啶醇)所致肝損傷患者87例，隨機分為兩組，治療組45例，給予水飛薊賓膠囊70 mg，tid，po，加用葡醛內酯片100 mg，tid，po；對照組42例，給予水飛薊賓膠囊70 mg，tid，po。治療時間均為6周。觀察兩組患者治療前后血清酶學、臨床癥狀的改善及不良反應。結果 治療組和對照組治療6周后有效率分別為95.56%，90.48%(P>0.05)；兩組患者治療2周后血清酶學水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后治療組丙氨酸氨基轉移酶及天冬氨酸氨基轉移酶水平明顯低于對照組(P<0.05)，兩組均未出現明顯不良反應。結論 水飛薊賓聯合葡醛內酯能明顯改善抗精神病藥物所致肝損傷的肝功能血清酶學指標，且迅速改善癥狀，具有較好的臨床療效。

水飛薊賓；葡醛內酯；抗精神病藥物；損傷，肝

肝損傷是抗精神病藥物的常見不良反應，常用抗精神病藥物引起肝功能損傷的發生率為19.76%[1]。肝功能損傷引起的食欲不振、乏力、納差、肝區疼痛等嚴重影響了精神病患者藥物依從性，增加了精神癥狀復發的風險。因此在臨床工作中預防與治療精神科藥物所致肝功能損傷尤為重要。水飛薊賓膠囊為治療精神藥物所致的肝損傷的基礎藥物[2]，但水飛薊賓聯合應用其他護肝藥物是否有更優的臨床效果仍不明確。2011年5月—2013年9月，筆者對由精神科藥物(氯氮平、利培酮、氟哌啶醇)所致肝功能損傷的患者應用水飛薊賓聯合葡醛內酯進行治療，取得較好效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本院因服用抗精神病藥物所致肝功能損傷的患者87例。患者入選標準：①臨床表現食欲不振，乏力，納差，肝區疼痛；②肝功能異常，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高超過正常參考值上限的3倍；③排除其他原因所致肝功能損傷；④服用抗精神病藥物(氯氮平、利培酮、氟哌啶醇)，常規治療劑量；⑤患者既往無肝炎或者其他肝病病史，無濫用乙醇史。藥物性肝損傷診斷標準：①用藥后1～4周(或更長時間)出現肝損傷的表現；②初發癥狀有發熱、皮疹、瘙癢、黃疸等；③末梢血中嗜酸性粒細胞>6%；④有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損傷的病理和臨床征象；⑤排除其他因素引起的肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害；⑥偶然再次用藥后又發生肝損傷；符合標準①再加②～⑥項中的任何兩項即考慮為藥物性肝損傷[3]。排除標準：①其他病因所致肝損傷；②不具有急性藥物性肝損傷血清學指標改變的時序特征；③肝損傷不符合該藥已知的不良反應特征[4-5]。

采用隨機數字表法將患者隨機分為兩組，治療組45例，男34例，女11例，年齡31～60歲，平均(43.6±6.3)歲；對照組42例，男30例，女12例，年齡29～66歲，平均(45.8±5.5)歲。兩組患者的年齡、性別及病情均差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予水飛薊賓膠囊(天士力制藥集團有限公司，批準文號：國藥準字H20040299，規格：每粒35 mg)70 mg，tid，po，加用葡醛內酯片(華中藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H42021418，規格：每片100 mg) 100 mg，tid，po；對照組給予水飛薊賓膠囊70 mg，tid，po。治療時間均為6周。治療期間未停用抗精神病藥物。

1.3 觀察指標 ①記錄患者在治療前、治療期間、治療后的癥狀和體征(包括食欲不振、乏力、納差、肝區疼痛、腹脹、肝大等)；②記錄患者在治療前及治療2，4，6周的肝功能；③分別觀察并記錄患者在治療前及治療2，4，6周后總的臨床療效，肝功能以及患者體征變化，并記錄是否出現藥物不良反應(包括面紅、惡心、嘔吐等胃腸道反應和皮疹等)。

1.4 療效判定標準 顯效：癥狀消失，肝功能恢復正常；有效：癥狀消失或明顯改善，肝功能指標ALT、AST下降≥50%；無效：癥狀未見明顯改善，肝功能指標ALT、AST下降<50%。

2 結果

2.1 肝功能血清酶學指標的變化 兩組患者治療2周后血清酶學水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療4和6周后治療組AST及ALT水平明顯低于對照組(P<0.01或P<0.05)，治療6周后總膽紅素(total bilirubin，T-BiL)、谷氨酰轉肽酶(gamma glutamyl transpeptidase，γ-GT)改變差異無統計學意義(表1)。

2.2 臨床癥狀及體征比較 兩組治療6周后臨床癥狀及體征均有不同程度改善，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 臨床療效比較 兩組患者治療6周后有效率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 不良反應 兩組均未出現明顯的藥品不良反應。

3 討論

近年來，臨床上對抗精神病藥物所致的肝腎功能損傷、體質量增加及糖脂代謝紊亂等不良反應的關注日益增加[5-7]，對于肝功能的損傷尤為重視。精神分裂癥患者因病程較長，反復復發，藥物劑量較大，且需要長期服用，甚至需要終身服藥，這和抗精神病藥物對肝臟的損傷率高息息相關[8-9]。研究表明，抗精神病藥物所致肝功能損傷的發病機制多為：①抗精神病藥引起貪食，導致高膽固醇血癥和高不飽和脂肪酸血癥，繼而損傷肝細胞膜[5]，同時破壞細胞骨架導致肝小葉膽汁淤積從而引起肝損傷[10];②藥物與膽鹽結合成不溶性復合物，改變肝細胞超微結構，減少肝細胞對膽鹽的攝取和排泄，抑制Na+-K+-ATP酶，減少膜的流動性和活性，影響膽紅素的轉運清除過程，導致膽汁淤積[11]；③藥物作為半抗原造成變態反應，藥物及其代謝物與肝特異蛋白質結合為抗原，經巨噬細胞加工后被免疫活性細胞識別導致變態反應，由于T殺傷細胞或抗體依賴K細胞的攻擊及大量免疫復合物在肝內沉著造成損傷[12]。

組別與時間例數ALTAST(U·L-1)T-BiLγ-GT(μmol·L-1)對照組42 治療前127.65±60.37107.15±58.5313.92±9.764.97±20.80 治療4周末50.24±19.6347.12±20.3812.93±13.2465.27±14.30 治療6周末25.17±11.2431.22±11.8913.12±6.8963.97±21.33治療組45 治療前128.21±57.84106.57±61.4215.13±6.9761.41±22.30 治療4周末23.13±10.21*130.46±15.83*216.22±7.3160.49±19.78 治療6周末24.07±9.82*327.65±16.17*414.93±5.7162.01±20.33

與對照組同時間比較，t=3.538，*1P<0.01，t=2.503，*2P<0.05，t=6.640，*3P<0.01，t=7.326，*4P<0.01

表2 兩組治療6周后臨床癥狀及體征改善情況 例

表3 兩組患者臨床療效比較 例

水飛薊賓是菊科水飛薊屬草本植物的主要有效成分，可通過抗脂質過氧化反應維持細胞膜的流動性，保護肝細胞膜，還能增強肝細胞膜對多種損害因素的抵抗力[8]。水飛薊賓主要功能是對肝細胞膜有穩定作用，它阻止或避免溶解性細胞成分(例如轉氨酶)的流失，并能刺激細胞核中RNA聚合酶的活性，因此幫助肝細胞中核糖體RNA的合成，同時促進結構和功能蛋白質(酶)的大量合成。水飛薊素可增強肝細胞的修復能力和再生能力，通過清除自由基，減輕其介導的肝細胞損傷和肝組織炎癥[13]。葡醛內酯可與含有羥基或羧基的毒性物質結合形成低毒或無毒的葡萄糖醛酸結合物經胃腸道排除，護肝作用確切[14]。兩種藥物聯合治療從理論上符合抗精神病藥物所致肝功能損傷的發病原理。

本研究顯示，雖然水飛薊賓聯合葡醛內酯和單用水飛薊賓在治療抗精神病藥物所致肝功能損傷的有效率差異無統計學意義，但是水飛薊賓聯合葡醛內酯能夠更快改善患者臨床癥狀及體征，增加患者用藥依從性，且更能有效改善肝功能血清酶指標，不僅可迅速改善肝臟功能，減輕患者癥狀，還可更深層次保護肝細胞膜免受破壞，有效清除毒性物質，安全性好，值得臨床推廣應用。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.015

2014-02-18

2014-07-21

徐周洋(1986-)，女，湖北武漢人，住院醫師，學士，主要從事精神科專科臨床工作。電話：(0)15927013696，E-mail：315313799@ qq.com。

R975.5；R971.4

B

1004-0781(2015)05-0623-03