進展期肝癌患者氬氦刀冷凍消融術前中性粒細胞/淋巴細胞比值與術后預后關系研究

常秀娟，陸蔭英，曾珍，曲建慧，許桂林，高旭東，王鋐，樓敏，王春平，楊永平

進展期肝癌患者氬氦刀冷凍消融術前中性粒細胞/淋巴細胞比值與術后預后關系研究

常秀娟，陸蔭英，曾珍，曲建慧，許桂林，高旭東，王鋐，樓敏，王春平，楊永平

目的探討氬氦刀術前中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio,NLR）與進展期肝癌患者術后生存期的關系。方法回顧性分析2008—2009年在我院行氬氦刀冷凍消融治療的150例進展期肝癌患者臨床資料，根據術前NLR中位數（2.94）將患者分為2組（高NLR組和低NLR組），對2組進行生存分析和Cox回歸分析。結果氬氦刀冷凍消融術前病理組織分化程度、NLR和肝硬化Child-Pugh分級是術后進展期肝癌患者生存期的影響因素。術前高NLR組患者生存期為5個月（95%CI 3.5～6.4），而低NLR組患者生存期為9個月（95%CI 6.9～11.0），2組生存期差異有統計學意義。結論NLR＞2.94的進展期肝癌患者行氬氦刀冷凍消融治療預后較差。

肝腫瘤；激光器，氣體；存活率分析

已有研究表明宿主對腫瘤的炎性反應與腫瘤抑制有一定關系[1]，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio,NLR）作為全身免疫系統狀態的評價指標之一，可以反映全身炎性狀態，已被認為是多種腫瘤預后影響因素之一，在肺癌、腸癌、胃癌等患者的研究中已證實術前NLR可反映患者的炎癥狀態、臨床分期及預測生存期，高NLR的腫瘤患者預后不良[2-5]。目前關于NLR與肝癌預后關系方面的研究不多。本研究是對我院收治的進展期肝癌患者臨床資料進行回顧性分析，探討氬氦刀術前NLR對患者術后預后的預測價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象對象為2009年6月—2010年6月在我院住院并行氬氦刀冷凍消融治療的根據巴塞羅那標準[6]診斷為進展期肝癌（巴塞羅那標準將肝癌分為早期、中期、進展期和晚期）的患者共150例。

1.1.1 入選標準原發性肝癌患者同時伴有乙型肝炎肝硬化（代償期Child-Pugh A或B級），并且行氬氦刀冷凍消融治療。

1.1.2 排除標準①糖尿病、高血壓等其他臟器慢性疾病；②酒精性肝病或者HCV感染、自身免疫性肝病或肝衰竭；③腹膜炎或其他臟器感染，以及伴隨發熱、出血癥狀；④用粒細胞刺激因子類提高血細胞的藥物；⑤脾切除術后；⑥ALT及AST增高在2倍以上；⑦早期、中期、晚期肝癌。

1.2 研究方法回顧性分析患者臨床資料，根據NLR中位數2.94（由于對NLR的高低值目前無國際標準，所以以中位數為界值）將150例患者分為高低2組，＞2.94為高NLR組，≤2.94為低NLR組，各組75例，比較2組臨床特點，同時用生存曲線對2組進行生存分析。用Cox回歸模型分析患者術后影響因素。

1.3 治療方法氬氦刀冷凍消融治療采用氬氦超導手術系統（美國Endocare公司,CRYO40F），手術的具體操作方法見參考文獻［7］。在氬氦刀術中通過超聲引導下肝臟穿刺取肝癌組織，送病理檢查。

1.4 檢測指標根據術前患者血常規結果計算NLR。HBV DNA定量＜105IU/ml為低載量，105～107IU/ml為中載量，＞107IU/ml者為高載量[8]。所有患者在術中取腫瘤組織，行病理檢查。病理結果根據Edmondsons進行分級，將Ⅰ級或Ⅰ～Ⅱ級定義為腫瘤細胞分化高，Ⅱ級或Ⅱ～Ⅲ級為中，Ⅲ級或Ⅲ～Ⅳ級為低[9]。

1.5 統計學處理用SPSS 16.0軟件進行統計分析。2組定性資料比較用四格表χ2檢驗，2組定量資料比較用成組t檢驗。用Kaplan-Meier生存分析法估計生存率，2組曲線比較采用log-rank檢驗。患者生存期影響因素分析用Cox回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床指標比較高NLR組PLT為（153.4±75.2）×109/L，低NLR組PLT為（127.2± 74.3）×109/L，2組PLT比較差異有統計學意義，其他指標差異均無統計學意義。見表1。

2.2 生存分析起點事件為患者接受氬氦刀冷凍消融術治療，終點事件為患者死亡。采用Kaplan-Meier生存分析法估計生存率。2組曲線比較采用log-rank檢驗。低NLR組患者術后中位生存期為9個月（95%CI 6.9～11.0），而高NLR組為5個月（95%CI3.5～6.4）。2條曲線差異有統計學意義（χ2= 6.920，P=0.009）。見圖1。

2.3 Cox回歸分析多因素Cox回歸分析結果顯示，病理組織分化程度、術前NLR和肝硬化Child-Pugh分級對進展期肝癌患者氬氦刀術后生存期的影響有統計學意義，患者組織分化程度上升1級，術后死亡風險降低為原來的0.653，高NLR患者術后死亡風險是低NLR患者的1.615倍。Child-Pugh B級患者死亡風險是A級的1.639倍。見表2。

3 討論

原發性肝癌發病率在全球惡性腫瘤中居第5位。中國是原發性肝癌的高發國，肝癌的病死率居惡性腫瘤的第2位[10-11]。原發性肝癌早期無明顯癥狀，出現癥狀時多為進展期，這也是肝癌病死率居高的原因之一，對于進展期肝癌患者生存期的評估一直是研究的熱點和難點。

表1 2組臨床指標比較(例)Table 1 Comparison of clinical indicators between the two groups(cases)

圖1 2組術后生存曲線Figure 1 Post-operative survival curves of the two groups

研究發現高NLR組PLT明顯高于低NLR組，這與既往對結腸癌的研究結果一致[3]，白細胞釋放生物活性物質促進PLT聚集和激活，PLT的聚集和激活促進凝血；另外，PLT通過配體與腫瘤細胞結合，進而被激活促進腫瘤細胞聚集，有利于癌栓的形成。活化的PLT還可以通過釋放促血管形成因子如PLT衍化生長因子、血管內皮生長因子等促進腫瘤血管生成。

表2 Cox回歸分析結果Table 2 Results of Cox regression analysis

通過對氬氦刀冷凍消融術前臨床特點的分析發現術前NLR、肝硬化Child-Pugh分級和病理組織分化程度是影響術后進展期肝癌患者生存期的影響因素。肝硬化Child-Pugh分級和病理組織分化程度可以判斷進展期肝癌患者預后，已被研究報道[12]。然而，進展期肝癌患者取組織行病理檢查較為困難，創傷大，患者難以接受，因此病理組織分化程度雖然可以用以判斷預后，但不是較為方便的手段。肝硬化Child-Pugh分級受術前內科治療影響較大，不穩定。外周血細胞計數檢測較易獲得，計算NLR值方便快捷，且在排除感染等因素影響的情況下，NLR值較為穩定。

已有學者在肺癌、胃癌、腸癌、胰腺癌等領域進行研究[2-5]，結果表明NLR升高是影響癌癥預后的影響因素，這與本研究結果一致。研究表明慢性炎癥對腫瘤的發展尤其是侵襲轉移有促進作用[1]。NLR作為評價全身免疫狀態的指標之一，也可反映患者的炎癥狀態。NLR值升高反映中性粒細胞計數相對增高和淋巴細胞計數相對減少。研究發現中性粒細胞計數高往往伴隨著腫瘤抑制現象，并觀察到有不成熟和無功能的中性粒細胞參與，故過度發育的中性粒細胞可能是對正常功能喪失細胞的一種代償[13]。另外，中性粒細胞是血管內皮細胞生長因子的主要來源，血管內皮細胞生長因子的過度表達是促進腫瘤血管生成和遠處轉移的必備條件之一[14]。研究表明中性粒細胞會抑制淋巴細胞、自然殺傷細胞和活性T細胞的溶細胞活性，而且這種抑制能力與中性粒細胞數量成正比[15]。CD4+T淋巴輔助細胞減少并CD8+T淋巴抑制細胞增多提示宿主細胞免疫功能下降。淋巴細胞減少可能降低宿主免疫系統抗腫瘤的免疫反應[16-18]。

通過本研究發現，NLR可作為進展期肝癌氬氦刀術前評估生存期的預測指標。NLR結合肝硬化Child-Pugh分級以及病理組織分化程度用于術前判斷進展期肝癌患者預后，提高了判斷的準確性，又不必增加患者的痛苦和經濟負擔，是一項較好的預后預測指標。

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（2015-02-08收稿 2015-04-15修回）

（責任編委 辛紹杰 本文編輯 張云輝）

Association between neutrophil/lym phocyte ratio before argonhelium cryoablation and the prognosis of patientsw ith advanced liver cancer

CHANG Xiu-juan,LU Yin-ying,ZENG Zhen,QU Jian-hui,XU Gui-lin,GAO Xu-dong, WANG Hong,LOU Min,WANG Chun-ping,YANG Yong-ping*
Liver Tumor Diagnosis,Treatment and Research Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:yongpingyang@hotmail.com

Objective To investigate the association between neutrophil/lymphocyte ratio(NLR)before argon-helium cryoablation and the prognosisofadvanced liver cancer.M ethods Clinical data of150 patientswith advanced liver cancer,who underwentargon-helium cryoablation in our hospital between 2008-2009,were retrospectively analyzed.The patientswere divided into 2 groups (high NLR group and low NLR group)according to themedian of NLR(2.94)before argon-helium cryoablation.Survivalanalysis and Cox regression analysis of the 2 groupswere conducted.Results Pathology,the NLR before argon-helium cryoablation and Child-Pugh gradewere independent risk factors for the survival of patientswith advanced liver cancer.The survival of high NLR group was 5 months(95%CI3.5-6.4),while the survivalof low NLR group was9months(95%CI6.9-11.0).The difference between the 2 groupswas significant.Conclusion The prognosis of patientswith advanced liver cancerwho have a NLR ofgreater than 2.94 before argon-helium cryoablation is poor.

liverneoplasms;lasers,gas;survivalanalysis

R735.7

A

1007-8134(2015)04-0241-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.014

軍隊“十二五”面上課題（CWS12J024）

100039北京，解放軍第三○二醫院肝臟腫瘤診療與研究中心（常秀娟、陸蔭英、曾珍、曲建慧、許桂林、高旭東、王鋐、樓敏、王春平、楊永平）

楊永平，E-mail:yongpingyang@hotmail.com