支氣管哮喘—慢阻肺重疊綜合征

鄧玎玎 陳平

【中圖分類號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1671-8801（2015）01-0040-02

在氣流受限的慢性氣道炎癥性疾病當(dāng)中，最常見(jiàn)是支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。雖然它們?yōu)閮煞N不同的疾病，但它們之間存在著很多的共同點(diǎn)。 2007年第12屆亞太呼吸學(xué)會(huì)（APRS）年會(huì)上，澳大利亞紐卡斯?fàn)?John hunter醫(yī)院的Gibson醫(yī)師就提出了“哮喘-COPD重疊綜合征”的概念。他認(rèn)為在老年人群中，哮喘和COPD均常見(jiàn)，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)討論及比較二者的作用有限。若老年COPD患者缺乏明確吸煙史、或既往有哮喘及吸煙史，均須高度懷疑“哮喘-COPD重疊綜合征”那么為什么要認(rèn)識(shí)這種疾病呢？Kauppi等對(duì)1546名分別患有支氣管哮喘、COPD及重疊綜合征的病人進(jìn)行一項(xiàng)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患有哮喘-COPD重疊綜合征的患者他們的健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQoL）分?jǐn)?shù)最低。他們的肺功能下降的更快，氣促、喘息的癥狀更為嚴(yán)重，需要耗費(fèi)的醫(yī)療資源比單獨(dú)患有COPD或支氣管哮喘的病人更多，死亡率亦更高。因?yàn)槿绱耍@種疾病目前已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，于是在2014年5月6日支氣管哮喘全球倡議（GINA）在其2014年修訂版中首次發(fā)表了由GINA和GOLD科學(xué)委員會(huì)聯(lián)合起草的關(guān)于該種疾病的新的章節(jié)，正式將這種疾病定義為哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS），該文件提出了區(qū)分哮喘、慢阻肺及ACOS的方法，但同時(shí)指出：ACOS的定義及研究尚不完善，肯定存在著很多的亞型，隨著對(duì)ACOS臨床癥狀、病理生理和基因?qū)W的研究不斷深入，更多的特點(diǎn)必將逐步闡明。而本文就國(guó)內(nèi)外對(duì)ACOS的最新診治、研究進(jìn)展作一綜述。

1、流行病學(xué)：

一項(xiàng)以大樣本人群為基礎(chǔ)的研究顯示有呼吸道癥狀的成人患者有較高比例診斷為一種以上的阻塞性肺疾病。Shaya 等對(duì)患者數(shù)據(jù)庫(kù)分析后發(fā)現(xiàn)在6059例慢阻肺患者中，有43%的患者曾被診斷為哮喘；5676例哮喘患者中，46%至少有一次慢阻肺的診斷。而這類人群中以老年患者尤甚。Soriano等就發(fā)現(xiàn)50-59歲的COPD患者中有23%患者存在著ACOS，而在70-79歲的COPD患者中這一比率升高至52%。de Marco等提示在普通意大利人群中，ACOS發(fā)病率在24～44歲之間為1.6%，在45～64歲之間為2.1%，在65～84歲之間為4.5%。除外老年人，研究還發(fā)現(xiàn)，ACOS在病情較嚴(yán)重的患者中發(fā)病率高，如重癥哮喘中ACOS占24.3%。另在一個(gè)499例COPD患者回顧性研究中Golped等發(fā)現(xiàn)與吸煙相關(guān)的COPD相比，ACOS在生物燃料引發(fā)的COPD 中更普遍（發(fā)病率為5%比21.3%）。2012年版西班牙，制定了關(guān)于ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，不同的學(xué)術(shù)研究團(tuán)體確定了不同人種中COPD患者中ACOS發(fā)病率在5%-21.3%。慢性阻塞性肺疾病研究項(xiàng)目（PLATINO）發(fā)現(xiàn)拉丁美洲的發(fā)病率為11.6%，但是最近韓國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)ACOS的發(fā)病率為2.3%10，而Rhee等應(yīng)用2009年韓國(guó)國(guó)家健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)資料發(fā)現(xiàn)，有54.4%的COPD患者曾被診斷為哮喘。此外在惠林頓呼吸疾病調(diào)查中，ACOS的發(fā)病率約55.2%。從上我們不難看出，對(duì)于ACOS的發(fā)病率不同的文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)出入較大。這可能與之前對(duì)于ACOS這一疾病沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)范性的定義有關(guān)。而目前關(guān)于我國(guó)ACOS的發(fā)病率暫未見(jiàn)報(bào)道。這些均說(shuō)明了目前對(duì)于該病的研究還不深。同時(shí)亦佐證了該病具有極高的潛在研究?jī)r(jià)值。

2、定義與診斷：

早在1961年由Orie等就提出了“荷蘭假說(shuō)（Dutch hypothesis），其認(rèn)為哮喘與慢性支氣管炎、肺氣腫等疾病屬于同一病種（或稱疾病體）的不同臨床表型，即一種慢性非特異性肺疾病（CNSLD）。在這一疾病中宿主因素（諸如遺傳性過(guò)敏因素和氣道高反應(yīng)性）和環(huán)境因素（如吸煙）發(fā)揮主要作用。Louie等將ACOS定義為兩個(gè)臨床表型：有部分可逆氣流阻塞，伴有或不伴有肺氣腫，或者一氧化碳彌散能力（DLCO）減低不少于預(yù)計(jì)值的80%，和COPD伴有肺氣腫，具有可逆或部分可逆的氣流阻塞，伴有或者不伴有環(huán)境過(guò)敏癥或者DLCO降低。2012年西班牙慢阻肺指南根據(jù)生物學(xué)、流行病學(xué)、個(gè)體患者等方面提出4種與預(yù)后和治療相關(guān)的表型，其中的B型即為慢阻肺-哮喘（overlap COPD-asthma）患者，其指出該表型的特征是在不完全可逆性氣流阻塞（FEV1/FVC<70%）基礎(chǔ)上，伴有阻塞可逆性增加的癥狀或征象（如發(fā)作性喘息、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性和呼氣流量峰值變異度增大）。慢阻肺發(fā)生率流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，年輕的哮喘患者因吸煙而發(fā)生不完全可逆的氣流阻塞（即慢阻肺），其疾病特征與無(wú)哮喘的慢阻肺患者有所不同。在第一種情況中，變應(yīng)性鼻炎、支氣管高反應(yīng)性、喘息癥狀及血漿IgE水平升高更為常見(jiàn)， 提示哮喘和慢阻肺之間存在重疊表型。目前已經(jīng)證實(shí)哮喘、主動(dòng)吸煙和特異性反應(yīng)對(duì)發(fā)展為固定的氣流阻塞有影響，這對(duì)曾吸煙的過(guò)敏性哮喘患者發(fā)展為COPD有協(xié)同作用。而在臨床上，ACOS的疾病特點(diǎn)也通常與有較高的氣流可逆性的COPD患者和（或）有吸煙史發(fā)展為不完全可逆氣流阻塞的老年過(guò)敏性哮喘患者一致。在2014年GOLD與GINA聯(lián)合發(fā)表的關(guān)于ACOS的章節(jié)中，ACOS被定義為存在持續(xù)氣流受限同時(shí)具有哮喘和COPD的一些特征。在我國(guó)，北京大學(xué)第一醫(yī)院的牟向東教授提出他認(rèn)為ACOS實(shí)際是描述了具有某些共同表現(xiàn)得一組疾病，但依據(jù)不同的特征又可分為不同的亞型：如果患者哮喘在前，之后出現(xiàn)慢阻肺的特征，則診斷ACOS，如果患者長(zhǎng)期吸煙，慢阻肺診斷成立，之后又出現(xiàn)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)強(qiáng)陽(yáng)性，則應(yīng)診斷為慢阻肺哮喘重疊綜合征（CAOS）；倘若患者發(fā)病時(shí)就既有哮喘的特征，又有慢阻肺的特征，病史中難以分清兩者的發(fā)生順序，則可以命名慢阻肺/哮喘綜合征或哮喘/慢阻肺綜合征19。

ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)到底是什么呢？2012年版的西班牙指南關(guān)于ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)為：主要條件：支氣管舒張強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)（>400ML，和FEV>15%）；痰中的嗜酸性細(xì)胞增多或曾經(jīng)診斷為哮喘；次要條件：血清IgE總數(shù)升高，有特異性反應(yīng)或有至少在2次測(cè)試中支氣管擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性的病史（>200ML，和FEV>12%）。診斷ACOS，患者必須滿足2個(gè)主要條件或者一個(gè)主要條件和2個(gè)次要條件。最近影響較大的關(guān)于其診斷標(biāo)準(zhǔn)的則是GINA2014年修訂版中所提到的診斷標(biāo)準(zhǔn)，他指出診斷ACOS應(yīng)分為五個(gè)步驟（逐級(jí)診斷方法）：1）診斷患者是否存在慢性氣道疾病，應(yīng)根據(jù)詳細(xì)的病史，體格檢查、影像學(xué)及其他資料（如呼吸道疾病篩查問(wèn)卷），明確患者是否存在慢性氣道疾病或相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)除外其他導(dǎo)致呼吸道癥狀的疾病；2）將支持哮喘或慢阻肺診斷的特征性臨床表現(xiàn)進(jìn)行對(duì)比如果兩者陽(yáng)性項(xiàng)目數(shù)量相似，即同時(shí)具備2種疾病特征，則應(yīng)考慮診斷ACOS；3）根據(jù)肺功能檢查結(jié)果協(xié)助診斷ACOS，并強(qiáng)調(diào)單次肺功能結(jié)果并不可靠，應(yīng)在每次就診及治療前后多次重復(fù)檢測(cè)。4）如果癥狀評(píng)估提示為哮喘或ACOS，或難以鑒別哮喘與慢阻肺時(shí)，或不能確診慢阻肺時(shí)，應(yīng)根據(jù)哮喘的治療策略進(jìn)行初始治療，并進(jìn)一步檢測(cè)以確定或修正診斷。5）提出若在初級(jí)醫(yī)療單位不能診斷清楚時(shí)或出現(xiàn)治療效果不佳時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)及時(shí)轉(zhuǎn)診，并完善更專科的檢查。那么目前還有哪些檢查可協(xié)助診斷ACOS呢？王虹等人研究發(fā)現(xiàn)相較于單純COPD及支氣管哮喘，誘導(dǎo)痰細(xì)胞因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在ACOS中最高 。Papaiwannou A等推薦應(yīng)用激發(fā)試驗(yàn)，例如組胺，甘露醇、高滲鹽水等不直接引起氣道平滑肌收縮的物質(zhì)進(jìn)行激發(fā)來(lái)鑒別COPD中的ACOS。Iwamto等研究了四種潛在的生物標(biāo)記物，表面蛋白（SP-A），晚期糖基化終末產(chǎn)物的可溶性受體（sRAGE），髓過(guò)氧化物酶（MPOs），中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL），ACOS患者較哮喘患者痰中MPO和血漿中SP-A明顯升高，而與COPD患者比較只有痰中NGAL明顯提高23，一項(xiàng)針對(duì)非裔美國(guó)人以及非西班牙籍的白種人的研究發(fā)現(xiàn)，其基因GPR65的部分變異可導(dǎo)致ACOS的發(fā)生。Kitaguchi等外周血與誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞高者的COPD患者ACOS可能性更大。近年來(lái)FENO作為無(wú)創(chuàng)且重復(fù)性高的氣道炎癥標(biāo)志物，已成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)。Chou等證明在COPD嗜酸性細(xì)胞氣道炎癥患者呼出氣一氧化氮（FeNO）水平明顯提高（誘導(dǎo)痰嗜酸性細(xì)胞3%），應(yīng)用FeNO23.5ppb界限值鑒別嗜酸細(xì)胞性炎癥的敏感性為62.1%，特異性為70.5%26，但目前關(guān)于FeNO是否可用于協(xié)助ACOS的診斷還暫未見(jiàn)報(bào)道。

3、ACOS的治療：

目前關(guān)于哮喘或COPD大型藥物臨床試驗(yàn)多不包括ACOS，因此關(guān)于ACOS的治療，針對(duì)性的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)仍極少。而目前完成的一項(xiàng)ACOS患者的臨床試驗(yàn)是關(guān)于472例COPD和哮喘共存的患者應(yīng)用噻托溴銨后對(duì)肺功能的影響，試驗(yàn)觀察到應(yīng)用噻托溴胺后肺功能得到改善，急救藥品用量減少27。Louie等研究顯示，重癥哮喘中診斷為ACOS的患者對(duì)奧馬珠單抗的治療反應(yīng)良好，可減少急性加重?cái)?shù)及激素的使用量，推薦奧馬珠單抗用于伴有血IgE增高（30～700IU/mL）且年齡≥12歲的ACOS患者，療程4～6個(gè)月，但之前需使用噻托溴銨、羅氟司特等藥物控制癥狀。在2012年我國(guó)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院呼吸科孫永昌教授在自己的一篇關(guān)于ACOS的述評(píng)中，結(jié)合當(dāng)時(shí)的哮喘指南及COPD指南的各種推薦治療建議加以綜合分析應(yīng)用制成一表格供同道們參考應(yīng)用。并強(qiáng)調(diào)ACOS患者原則上應(yīng)采用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效支氣管舒張劑的聯(lián)合治療。而這種治療方案與2012年版的西班牙慢阻肺指南推薦的關(guān)于“慢阻肺-哮喘重疊綜合征”亞型首選ICS聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑治療不謀而合。對(duì)于病情嚴(yán)重的患者，西班牙指南指出可采用LAMA+ICS+LABA以“三聯(lián)治療”，再進(jìn)一步，則可加用茶堿或羅氟斯特。而最新2014年的GINA在提出逐漸診斷ACOS的第四步中提到在無(wú)法鑒別為哮喘ACOS或COPD時(shí)，均應(yīng)根據(jù)哮喘的治療策略進(jìn)行初始治療，即強(qiáng)調(diào)早期使用ICS的重要性，其指出ICS對(duì)防止未控制的哮喘患者致殘甚至死亡有關(guān)鍵性的作用應(yīng)根據(jù)患者癥狀選用小或中等劑量ICS，推薦與LABA聯(lián)合用藥，不能用LABA單藥治療。當(dāng)然此次之外，應(yīng)建議戒煙，參加肺康復(fù)鍛煉，及時(shí)接種疫苗，并積極處理合并癥。

總結(jié)：

鑒別ACOS即是鑒別具有潛在嗜酸性細(xì)胞炎癥對(duì)ICS有反應(yīng)的COPD患者，到目前為止，COPD患者的既往哮喘病史是ACOS診斷的可靠標(biāo)準(zhǔn)，反過(guò)來(lái)說(shuō)，支氣管哮喘患者要診斷為ACOS的必要條件應(yīng)為確定其是否存在危險(xiǎn)因素（如吸煙或者暴露于生物學(xué)燃料），持續(xù)氣流阻塞在沒(méi)有危險(xiǎn)因素的哮喘患者中不能診斷為ACOS。目前關(guān)于該疾病即使是GINA和GOLD對(duì)其也只是一個(gè)描述性的定義，關(guān)于其診斷及治療的研究更是少之又少，而該病所導(dǎo)致的危害性及死亡率卻遠(yuǎn)比單獨(dú)COPD及單獨(dú)哮喘的患者更甚。故其值得我們進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)的臨床研究，以盡早完善更規(guī)范化的診療指南，指導(dǎo)臨床工作。

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通訊作者：陳平