恩替卡韋抗病毒治療失代償期乙肝肝硬化患者的臨床療效分析

郎靜　趙龍鳳　許翠萍

[摘要] 目的 通過(guò)觀察恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化的臨床療效，尋求更有效的失代償期乙肝肝硬化的抗病毒治療，從而改善其預(yù)后。 方法 收集我院感染科2013年4月～2014年3月門(mén)診或住院的病例，根據(jù)2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》，納入符合初始抗病毒治療指征的失代償期乙肝肝硬化患者18例。對(duì)入組患者每3個(gè)月進(jìn)行定期隨訪，完成生化學(xué)、病毒學(xué)及影像學(xué)相關(guān)檢查。比較各病例用藥期間各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)，采用SPSS 13.0軟件分析數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)用藥效果。 結(jié)果 患者用藥期間HBV-DNA、肝功能、凝血酶原活動(dòng)度的檢驗(yàn)指標(biāo)治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化臨床特點(diǎn)是抗病毒能力強(qiáng)、安全性好，治療效果非常顯著。

[關(guān)鍵詞] 恩替卡韋；失代償期乙肝肝硬化；抗病毒治療

[中圖分類號(hào)] R512.62；R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）14-0071-03

[Abstract] Objective To seek more effective antiviral therapy for decompensated hepatitis B cirrhosis and improve the prognosis by observing the clinical efficacy of entecavir in treating decompensated hepatitis B cirrhosis. Methods All the outpatients and inpatients in department of infectious diseases of our hospital from April 2013 to March 2014 were chosen. According to the 2010 edition of Chronic hepatitis B prevention and treatment guidelines， 18 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis in line with initial indications of antiviral therapy were included. The patients received regularly follow-up every 3 months， and related examinations of biochemistry， virology and imaging were completed. The evaluation indexes of patients during treatment were compared， the related data was analyzed by SPSS 13.0 software， and evaluated effects of drugs. Results The indicators including HBV-DNA， liver function and prothrombin activity of patients during treatment were compared， and the differences in comparing with indicators before and after treatment were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Entecavir in the treatment of decompensated hepatitis B cirrhosis is characterized by high antiviral ability， safety， and significant efficacy.

[Key words] Entecavir； Decompensated hepatitis B cirrhosis； Antiviral therapy

失代償期乙肝肝硬化患者并發(fā)癥多、病情重、預(yù)后較差。單純的綜合內(nèi)科治療并不能有效地控制患者病情的進(jìn)展。而乙型肝炎病毒是導(dǎo)致肝組織持續(xù)受損并使病情進(jìn)一步加重的根本原因，抑制病毒復(fù)制是控制病情進(jìn)展的關(guān)鍵。近年來(lái)我院在綜合治療失代償期乙型肝炎肝硬化的基礎(chǔ)上，應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療，取得顯著的療效。恩替卡韋（ETV）是臨床上一種新型的抗乙肝病毒治療藥物，具備能夠迅速控制病毒復(fù)制的能力，且耐藥性低[1]，現(xiàn)采用恩替卡韋（商品名博路定，美國(guó)施貴寶公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237）0.5 mg，1次/d治療18例失代償期乙肝肝硬化患者，并分析9個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集我院感染科2013年4 月～2014年3 月門(mén)診或住院病例，根據(jù)2010年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，建立回顧性、非隨機(jī)、開(kāi)放性的臨床研究隊(duì)列，納入符合初始抗病毒治療指征的失代償期乙肝肝硬化患者。根據(jù)2012年中華消化病學(xué)會(huì)肝膽病學(xué)組制定的失代償期肝硬化病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、性別不限；②臨床確診失代償期乙肝肝硬化患者；③HBV-DNA定量可測(cè)；④Child-pugh評(píng)分≤12分；⑤可長(zhǎng)期隨訪，簽署知情同意書(shū)；⑥入組前6個(gè)月內(nèi)未使用其他抗病毒治療；⑦無(wú)肝癌證據(jù)（2005年中國(guó)癌癥協(xié)會(huì)指南）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并HAV、HCV、HEV感染；②合并酒精性肝病未戒酒；③難控制的糖尿病及其他器官功能障礙；④預(yù)期生存時(shí)間少于6個(gè)月或1個(gè)月內(nèi)有肝移植打算；⑤依從性差、不適合本研究者；⑥肝腎綜合征或其他原因?qū)е碌哪I損害。

1.2 治療方法

抗病毒治療：①由臨床醫(yī)生和患者共同決定接受恩替卡韋治療，對(duì)入組患者每3個(gè)月進(jìn)行定期隨訪，完成生化學(xué)、病毒學(xué)及影像學(xué)相關(guān)檢查。HBV-DNA檢測(cè)方法均按照各醫(yī)院實(shí)際方法操作，檢測(cè)下限以山大一院檢測(cè)下限為準(zhǔn)，并保留同期血清標(biāo)本1份（-80℃保存），便于統(tǒng)一檢測(cè)HBV-DNA。②若恩替卡韋0.5 mg，qd治療24周HBV-DNA仍不能轉(zhuǎn)陰（原發(fā)性應(yīng)答不佳）或從最低值上升超過(guò)1個(gè)對(duì)數(shù)（病毒學(xué)突破），建議HBV耐藥檢測(cè)，需要時(shí)進(jìn)行“調(diào)整治療方案”，加用阿德福韋酯10 mg qd或其他治療，在記錄表中詳細(xì)記錄。比較各病例用藥期間各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)，分析數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)用藥效果。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1主要指標(biāo)（終點(diǎn)） 死亡或肝臟移植。

1.3.2次要評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月、9個(gè)月 HBV-DNA陽(yáng)性率及生化學(xué)指標(biāo)。

1.3.3并發(fā)癥發(fā)生率 腹水、靜脈曲張出血及肝性腦病的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，本研究所含數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后轉(zhuǎn)歸

治療過(guò)程中無(wú)死亡病例，分別在治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月時(shí)癥狀得到不同程度改善，黃疸下降，肝功能好轉(zhuǎn)，白蛋白上升，腹水消退。治療9個(gè)月時(shí)肝功能基本正常。

2.2 治療前后生化學(xué)指標(biāo)比較

患者治療后生化血清白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）水平與治療前比較，改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 治療前后HBV-DNA定量比較

治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月時(shí)，HBV-DNA陽(yáng)性率分別為61.11%、16.67%、0%、0%，見(jiàn)表1。

2.4 并發(fā)癥發(fā)生率

本組病例在治療期間的安全性和耐受性良好，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。治療9個(gè)月后，患者的肝功能、HBV-DNA定量較治療前均有明顯好轉(zhuǎn)。

3 討論

目前公認(rèn)的抗HBV藥物主要有兩類：一類是干擾素，包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素；另一類是核苷（酸）類似物，目前主要有拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等。干擾素治療失代償期肝硬化患者因副作用大而慎用[3]，而核苷（酸）類似物中因拉米夫定致病毒變異率過(guò)高、阿德福韋酯抗病毒起效緩慢亦非治療的首選藥物，而恩替卡韋治療期間因其安全性和耐受性良好且抗病毒復(fù)制能力強(qiáng)、不良反應(yīng)少、安全可靠，故具有療效確切的優(yōu)勢(shì)[4]。

許多學(xué)者認(rèn)為， 失代償期乙肝肝硬化患者的生存率較低且在出現(xiàn)腹水后大多數(shù)患者2年內(nèi)均由于不同的并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡。大量的研究數(shù)據(jù)表明，及早、有效地抗病毒治療能夠增強(qiáng)失代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒復(fù)制能力。由于失代償期乙肝肝硬化患者需要較長(zhǎng)療程治療或終生治療，因此，有關(guān)的指南均建議選擇耐藥性發(fā)生率低的核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療[5]。恩替卡韋不僅能快速抑制病毒復(fù)制，而且耐藥性低，能夠有效改善肝功能[6]，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于乙型肝炎的治療中。另研究結(jié)果表明應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化治療前與治療后的血清HBV-DNA陽(yáng)性率、肝功能均有明顯改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，應(yīng)用恩替卡韋治療失代償期乙肝性肝硬化具有的臨床特點(diǎn)是抑制病毒復(fù)制能力強(qiáng)、耐藥性低、安全性好，治療效果顯著，對(duì)臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義[7，8]。

2015年版《肝臟病和感染病診療指南2015》最新臨床專家共識(shí)，建議①ETV需空腹給藥，建議患者睡前空腹2 h后服用。肝功能失代償期與肝硬化患者無(wú)需調(diào)整給藥方案。腎功能不全者可以根據(jù)Ccr調(diào)整給藥間隔。②ETV應(yīng)作為符合抗病毒治療指征的CHB初治患者的首選藥物之一，ETV抗病毒治療應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證。無(wú)論HBeAg陽(yáng)性與陰性CHB患者，均應(yīng)盡可能延長(zhǎng)療程以減少?gòu)?fù)發(fā)。③ETV治療LAM經(jīng)治CHB患者的耐藥發(fā)生率較高，一般不推薦ETV單藥用于LAM經(jīng)治患者的抗病毒治療，LAM耐藥患者采用ETV+ADV挽救治療療效優(yōu)于LAM+ETV。LDT經(jīng)治患者應(yīng)用ETV挽救治療方案可參照LAM經(jīng)治患者。④對(duì)于ADV療效欠佳，包括應(yīng)答不佳、停藥后復(fù)發(fā)及ADV耐藥的患者，可考慮ETV作為后續(xù)治療方案。⑤對(duì)于ADV與LAM（或LdT）多藥經(jīng)治患者，可考慮采用ETV+TDF或ETV+ADV挽救治療。⑥代償期與失代償期的乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV-DNA可檢測(cè)出，均應(yīng)考慮抗病毒治療；失代償期肝硬化患者僅HBeAg陽(yáng)性可酌情考慮抗病毒治療；其中多數(shù)患者需要較長(zhǎng)療程甚至終身治療。對(duì)于此類患者ETV因其抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥性發(fā)生率低的特點(diǎn)，應(yīng)作為一線抗病毒治療藥物之一[9-11]。

ETV自上市以來(lái)，目前已應(yīng)用于大量CHB患者，注冊(cè)臨床試驗(yàn)與臨床實(shí)踐均表明ETV具有良好的安全耐受性。與其他NAs類似，ETV治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能、HBV-DNA、血乳酸、肌酸激酶以及肌酐等指標(biāo)[12-15]。

本組研究失代償期肝硬化患者經(jīng)恩替卡韋治療9個(gè)月后，血清HBV-DNA陽(yáng)性率與治療前相比有顯著性差異，肝功能得到明顯改善，說(shuō)明恩替卡韋能快速有效抑制HBV 復(fù)制，使肝細(xì)胞炎癥減緩，肝細(xì)胞在一定程度上得到再生和修復(fù)，且無(wú)明顯副作用，因此可見(jiàn)恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化是有效和安全的。由于本組病例樣本數(shù)相對(duì)較少，抗病毒治療時(shí)間較短，耐藥變異、藥物安全性、長(zhǎng)期療效等問(wèn)題有待于進(jìn)一步觀察。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 羅紅彬，胡中偉，郭家偉. 恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化48周療效觀察[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2009， 12（2）：121-123.