帕利哌酮緩釋片與利培酮治療青少年首發精神分裂癥的對照研究

摘要：目的 探討帕利哌酮緩釋片和利培酮治療青少年首發精神分裂癥患者的有效性和安全性。方法 66例青少年首發精神分裂癥患者隨機分成帕利哌酮緩釋片組和利培酮組， 在治療前及治療后第2、4、8w分別進行陽性及陰性癥狀量表 （PANSS） 和治療中出現的不良反應量表 （TESS）評定。結果 研究組顯效率87.88%，對照組分別為90.90%，兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組PANSS評分治療后均較治療前明顯下降（P<0.05或P<0.01），帕利哌酮組錐體外系反應發生少于利培酮組（P<0.05）。結論 帕利哌酮治療青少年首發精神分裂癥療效與利培酮相當，且起效快、錐體外系反應少、安全性較好。

關鍵詞：帕利哌酮緩釋片，利培酮，青少年期精神分裂癥

精神分裂癥是一種常見的病理機制尚未闡明的精神疾病，該病多起病于青壯年，主要表現為思維、知覺、情感和行為等多方面的異常以及精神活動與周圍環境的不協調等，病程多遷延，致殘率高，預后多不良，給患者及其家庭帶來沉重的負擔，目前仍以抗精神病藥物治療為主[1～4]。精神分裂癥目前仍以藥物治療為主[5]。帕利哌酮緩釋片于2006年經美國FDA批準用于精神分裂癥的急性期治療和維持治療[6]。帕利哌酮緩釋片是一種新型的非典型抗精神病藥物，即9-羥利培酮，是利培酮在體內代謝的主要活性產物，與利培酮藥理作用相似，主要通過拮抗5-HT和D受體，從而對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知癥狀、情感癥狀等起效[7] ，國外相關研究提示其療效與利培酮相當，不良反應相對更少，安全性較高[8]。為進一步了解帕利哌酮緩釋片在臨床運用中的安全性、有效性，本研究帕利哌酮緩釋片在治療青少年首發精神分裂癥的療效和安全性，并以利培酮片作為對照研究。

1 資料與方法

1.1一般資料 來自天津市安定醫院2012年5月～2014年5月住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合《國際疾病與相關健康問題統計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related HealthProblems，ICD-lO）精神分裂癥診斷標準；②簡明精神癥狀評定量表（thebrief psychiatric ratingscale，BPRS）的總分>35分；③年齡18～25歲青少年；④首次發病，病程<6個月；⑤未使用過抗精神病藥物。排除標準：①符合ICD一10診斷標準的其他軸I精神障礙診斷；②患有嚴重的不穩定的心血管疾病、肝臟病、腎臟病、血液病、內分泌疾病等軀體疾病；③有嚴重攻擊行為及自殺企圖者；④處于妊娠或哺乳期患者；⑤對帕利哌酮緩釋片（商品名：芮達）或利培酮片（商品名：維思通）及其輔料過敏或高過敏體質患者。共納入青少年首發精神分裂癥患者66例，用隨機數字表法以1：1的比例將患者隨機分為研究組和對照組，每組各33例。研究組男性17例，女性16例，年齡20～25歲，平均（22.88±2.74）歲，病程1～33個月，平均（17.55±14.76）個月，對照組男性18例，女性15例，年齡19～24歲，平均（21.89±2.31）歲，病程1～31個月，平均（16.50±15.41）個月。兩組性別、年齡、病程比較均無統計學差異（P>0.05）。基線時研究組BPRS總分為40～61分，平均（50.11±6.14）分；對照組為41～60分，平均（51.84±6.30）分，兩組無統計學差異（P>0.05）。所有人組患者其法定監護人均簽署知情同意書。本研究經過天津市安定醫院醫學倫理委員會的審核批準。

1.2方法 ①研究設計和給藥方案：本研究為開放性的隨機對照研究，研究周期為8w。研究組接受帕利哌酮緩釋片（西安楊森制藥有限公司生產，商品名：芮達）6～12mg/d治療，起始劑量為3mg/d，必要時遞增至9～12mg/d，2次加藥間隔不少于3d。對照組接受利培酮片（西安楊森制藥有限公司生產，商品名：維思通）4-8mg/d治療，起始劑量為lmg q12h，隔日加量，根據個人情況加量至4～8mg/d。研究期間禁用其它抗精神病藥物、抗抑郁藥及心境穩定劑。可使用苯海索緩解錐體外系副作用，可臨時使用苯二氮革類藥物。研究組帕利哌酮片8w治療劑量6～12mg/d，平均（8.16±1.80）mg/d；對照組利培酮片8w治療劑量4～8mg/d，平均（5.84±1.24）mg/d。研究期間患者無脫落。②療效評價：分別于治療前和治療第2、4、8w末，進行BPRS評定。療效指標：BPRS減分率=（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-18）×100%，減分率<25%為無效，≥25%為好轉，≥50%為顯著進步，≥75%為痊愈；顯效率=痊愈率+顯著進步率，即減分率≥50%。評定BPRS的醫師均通過一致性培訓。③安全性評價：在治療前和治療第2、4、8w末，采用副反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評定不良反應。

1.3統計學方法 運用SPSS 19.0進行統計學分析。采用重復測量的方差分析比較兩組在治療8w中的BPRS得分情況；采用х2檢驗比較兩組顯效率；比較兩組不良反應情況采用獨立樣本t檢驗和Fisher確切概率法。檢驗水準α為0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 PANSS各項評分比較 兩組PANSS各項評分在治療后的第2、4、8w末，與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05）。兩組在第8周末PANSS總分及各個因子分比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2療效分析 治療結束后研究組痊愈19例、顯著進步10例、進步4例、無效0例，顯效率為87.88%；對照組痊愈18例、顯著進步12例、進步3例、無效0例，顯效率為90.90%。顯效率組間差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3安全性評價 兩組的不良反應比較，治療8w末兩組在肌強直（P=0.024）、震顫（P=O.025）、靜坐不能（P=0.018）等方面差異有統計學意義，見表2。研究組體重平均增加（1.87±1.16）kg，對照組平均增加（2.28±2.13）kg，兩組差異有統計學意義（P=0.022）。兩組均未見嚴重不良反應。

3討論

帕利哌酮是利培酮的血漿主要活性代謝產物，藥理作用與利培酮相似，作用機制與D2受體、5-HT2A、5-HTlA、5-HT2c、5-HT1D 受體及α1 、 α2、H1受體的拮抗有關，而對膽堿能M受體和腎上腺素能β1、β2受體沒有親和力[9]。帕利哌酮緩釋片采用滲透性控釋口服給藥系統（osmotic release oral systern，OROS）技術使藥物在24h內持續釋放，可減少血藥濃度在峰值和谷值的波動，藥物濃度更加穩定，不良反應減少[10]。

本研究結果顯示帕利哌酮緩釋片與利培酮均能顯著改善精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，從PANSS的減分率來看，本研究顯示治療8w末，帕利哌酮組顯效率為87.88%，利培酮組顯效率為90.90%，整體兩組顯效率無差異，提示兩種藥物在療效上相當，這與國內其他研究一致[11，12]。國內多個研究顯示帕利哌酮緩釋片治療精神分裂癥的顯效率在80%～90%[13～15]，本研究結果基本處在此范圍內。

帕利哌酮組的不良反應少且輕微，用藥時間延長及合并苯海索等藥物后，錐體外系不良反應很快消失。這可能與多數患者帕利哌酮緩釋片用藥劑量不高有關，理論上，帕利哌酮引起的EPS發生率較利培酮低，但對D2受體的阻斷作用仍可能使患者出現EPS。抗精神病藥物的臨床療效和EPS的發生率與大腦顳葉皮質及紋狀體的D2受體占有率有關[16]，人腦內D2受體占有率在60%～80%時能夠很好地平衡抗精神病藥物的治療作用和不良反應，緩釋劑型能在較低的血藥濃度下獲得理想的D2受體結合率。另外，藥物與D2受體的解離速度可能與EPS發生率有關，利用體外組織細胞培養技術的研究顯示，帕利哌酮與D2受體的半數解離時間為60s，遠低于利培酮的27min，這預示帕利哌酮EPS的發生率可能更低[10]。近來許多研究均提示利培酮可引起體重水平增加[17]，本研究也顯示治療8w末兩組體重平均增加值差異有統計學意義，帕利哌酮組體重增加值小于利培酮組，但可能也與本研究觀察時間較短、病例數較少有關。

綜上所述，帕利哌酮治療青少年首發精神分裂癥的療效與利培酮相當，起效快，不良反應少，安全性好，且體重增加少。可提高患者治療的依從性。為一種安全、有效和耐受性好的非典型抗精神病藥。本研究的觀察時間短和樣本有限，其長時間的療效與安全性有待臨床進一步評價研究。

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編輯/王海靜