炎性癥反應在術后認知功能障礙中作用的研究進展

摘要：術后認知功能障礙（POCD）是老年人手術后常出現的中樞神經系統并發癥，不僅影響病情恢復，而且增加了住院時間，嚴重者有可能導致長期的認知功能障礙，甚至導致癡呆。以往的研究表明炎性癥反應在POCD的發病機制中起一定作用，而術中炎癥反應可能加重老年人POCD的發展，但是炎癥反應又是手術麻醉當中重要的病理生理改變。我們探討炎癥反應對術后認知功能的影響，為疾病的治療提供參考依據，現對該方面的研究進展進行綜述。

關鍵詞：炎癥反應；術后認知；功能障礙手術

術后認知功能障礙（POCD）是指手術麻醉后患者出現記憶力、抽象思維、定向力障礙，同時伴有社會活動能力的減退，人格、社交能力及認知能力的改變，可持續數月至數年。其原因被認為是多種因素綜合作用的結果，包括年齡、手術、麻醉、嗜煙酒、心理應激、術中病理生理改變、手術創傷、炎癥反應、缺氧和栓子等。越來越多的研究表明，手術因素而非麻醉因素對POCD的影響較大[1-3]，尤其是炎癥在手術中的影響因素。下面就炎癥反應與POCD的關系進行綜述。

1炎癥反應與POCD

對于炎癥反應與POCD，現在較為認同的機制是：手術創傷導致患者中樞神經系統發生炎癥反應，通過炎癥因子介導從而造成與海馬功能相關的POCD，這些因子包括C反應蛋白，白介素系列因子，TNF等。大量炎性因子的增加，特別在海馬區會導致長時程增強效應損傷，海馬介導的認知功能破壞，導致精神紊亂和認知功能障礙的發生。由此可知，手術應激引起的炎癥反應可能會是POCD的發病的一種機制。

手術等原因可能引起周圍系統反應。手術患者在外周和中樞神經系統內炎癥細胞因子升高，并且這種升高的程度與認知功能下降的程度相關[4]。而高齡和潛在的系統疾病會使通常自限性的術后神經炎癥反應轉化為持續性反應，這兩者都可能與術后增強或是延長的炎癥有關。中樞神經系統對應激、感染和炎癥產生的反應不產生白細胞趨化與聚集，白細胞進入受損部位可能延遲，但是小膠質細胞可在幾分鐘到幾小時之內迅速被激活，還有神經元和外周淋巴細胞釋放IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α等多種炎癥因子。初級上調的炎癥因子可引起其他炎性介質滲透到受損部位，從而激活了次級信號轉導通路，引起級聯放大效應。

2炎癥因子與POCD

反映外周和中樞炎癥的炎癥因子，如IL-1β， TNF-α，IL-6和C反應蛋白（CRP）等與POCD的關系已經有動物實驗并得到一定程度證實。實驗證實，在接受較小手術的老齡小鼠、海馬部位，IL-1β的表達上升和其認知功能的下降存在一定相關性[5]，而IL-1β是通過TNF-α起作用，TNF-α作用于下游的IL-1β，啟動外周血細胞因子的級聯反應，導致了認知能力下降。預防性地給予抗TNF-α抗體，可以減少術后認知功能下降的發生率。

2.1 C反應蛋白 C反應蛋白是炎癥的非特異性指標。近年的研究發現C反應蛋白表達與大腦認知功能障礙存在相關性，戴佩佩等[6]通過對冠狀動脈旁路移植術患者進行分析研究后，發現POCD發生的患者中C反應蛋白的表達水平明顯增高。但C反應蛋白是否在POCD的發生中起決定性作用尚未明確。C反應蛋白表達水平的減低是否能使POCD的發生率降低，還有待于進一步的實驗設計。

2.2 IL-1β 細胞因子IL-1在大腦受損后，由活化的小膠質細胞迅速合成和釋放。IL-1以IL-1α和IL-1β兩種形式存在。I L-1可誘導生長因子生成、減少谷氨酸釋放、增加IL-1氨基丁酸活性、增強誘導型一氧化氮合酶活性、調節神經元對N-甲基-D天冬氨酸和甘氨酸反應等。Cibelli[7]等通過對IL-1受體缺失大鼠行外科手術，術后出現認知功能障礙，手術引起的海馬依賴性記憶障礙是與增加的血漿細胞因子，以及反應性小神經膠質細胞和IL-1β的在海馬的轉錄和表達有關。先天免疫與米諾環素的非特異性衰減可防止手術引起的變化。 IL-1β的抑制功能，無論是在經與IL-1受體拮抗劑預處理和IL-1受體減少的小鼠，均能減輕手術引起的記憶功能障礙和神經炎癥。而IL-1β受體缺失的大鼠神經炎癥反應減弱，對認知功能的損傷也較小。由此可見IL-1β與POCD二者具有顯著的相關性，即POCD的發生可能與IL-1β的表達增多有關。

2.3 IL-6 IL-6是多功能炎性細胞因子，是炎癥反應中起重要作用的一種炎性介質網絡。IL-6隨著發育而在神經系統中表達，正常成年人中樞神經系統較難檢測出IL-6的表達水平。但在炎癥，感染等病態下它可以強烈表達，膠質細胞，神經元，內皮細胞都可產生IL-6。其含量會有不同程度的上升，Sakimoto等調查研究發現，IL-6表達水平與認知功能的總體評估相關[8]。有研究顯示，冠狀動脈搭橋手術患者術后1w，IL-6濃度的變化和認知功能評定有關，發生POCD的患者IL-6水平顯著增高，但具體作用機制仍需進一步探討。

2.4 TNF-α TNF-α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，是全身麻醉后最早產生的促炎因子，30min達到高峰。其在認知功能下降中起著重要的作。Belarbi[9]等研究表明，TNF-α合成抑制劑在治療由慢性神經炎導致的癥海馬依賴認知缺陷中其重要作用，這項研究說明TNF-α與慢性神經炎癥引起的神經功能障礙有關。

3降低圍術期炎癥反應與POCD的防治

目前，對于POCD的防止還沒有特異的藥物，主要借助其他方式進行防止：①提高手術技術水平和麻醉方法，如選擇合適的麻醉藥物，調節麻醉深度，盡量減少組織損傷。此外需維持術中血流動力學穩定，降低圍術期炎癥反應。②通過抗炎治療并改善POCD。Rodrigo[10]等對門體分流術后出現肝性腦病的大鼠給予布洛芬后發現，大鼠的學習功能有了明顯提高。 Kalb[11]等人在成年的Wistar鼠實驗中發現，給予脂多糖的外科大鼠術后神經元變性以及IL-1β、IL-10和TNF-α均明顯升高，而經乙酰膽堿酯酶抑制劑處理后，可以一定程度抑制中樞炎癥反應，從而減少POCD的發生。其機制可能是膽堿酯酶抑制劑提高膽堿能遞質的轉運而起到中樞抗炎作用。除非甾體抗炎藥外，特異性的細胞因子受體拮抗劑如IL-IRa也可減輕脛骨固定術大鼠的POCD程度。最近的研究表明，烏司他丁和尿胰蛋白酶抑制劑，被廣泛地用于治療急性全身性炎癥疾病，IL-6和s-100β以及減少POCD的發生。

綜上所述，術后認知功能障礙是多種因素共同作用的結果，具體機制尚未明確。但炎性反應確實在其中起到一定的促進作用，在各種炎性因子中，又以IL-6與認知功能的相關性較大，具體機制還需更多的實驗來發現。此外，抗炎反應可以一定程度的減少其發生，具體機制還需要更多地實驗來論證，值得進一步研究。

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編輯/孫杰