艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療活動性類風濕關節炎的臨床研究

摘要：目的 探討艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療活動性類風濕關節炎的療效和安全性。方法 對符合條件的100例類風濕關節炎患者隨機分為兩組，實驗組給予艾拉莫德25 mg/次，2次/d，口服，聯合甲氨蝶呤10 mg/w口服治療；對照組給予甲氨蝶呤10 mg/w口服治療。療程均為24 w。對兩組的6、12、18、24 w的療效和不良反應進行評估。結果 兩組均有明顯療效，實驗組優于對照組（P<0.05）。兩組的不良反應發生率上比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療活動性類風濕關節炎比單用甲氨蝶呤療效好，并不增加不良反應。

關鍵詞：類風濕關節炎；艾拉莫德；甲氨蝶呤

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性進行性關節滑膜病變為特征的系統性自身免疫性疾病。主要表現為侵蝕性關節炎及晨僵，致殘率高，嚴重影響生活質量。早期診斷、應用改變病情抗風濕藥以減少關節破壞，改善RA預后尤為重要。

1資料與方法

1.1一般資料 2012年6月～2013年12月，在本院門診及住院的RA患者100例，符合1987年美國風濕病協會（ACR）標準診斷[1]。其中男24例，女76例，年齡22～62歲，平均（43.12±6.02），病程1～19年，平均（11.36±2.7）年。③疾病處于活動期，簡明疾病活動評分[2]DAS28>2.6，平均（4.5±1.3）。④患者近1 w內無使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）史；近4 w內無使用糖皮質激素類藥物史；近2個月無使用慢作用抗風濕藥史；⑤所有研究對象均無惡性高血壓，心力衰竭，消化道潰瘍、出血，嚴重肝腎疾病，血液系統疾病，內分泌疾病，急慢性感染性疾病，惡性腫瘤疾病。

1.2方法 將100例RA隨機分為兩組。兩組的年齡、性別、病程、疾病活動度無明顯差異。實驗組給予艾拉莫德片25 mg/次，2次/d，口服（先聲藥業有限公司生產），聯合甲氨蝶呤片10mg/周（上海信誼制藥廠生產）口服治療；對照組給予甲氨蝶呤片10 mg/w口服治療。兩組在治療早期均服用一種非甾體類消炎藥控制癥狀。觀察總療程均為24 w。

1.3實驗室指標 紅細胞沉降率（ESR）；C反應蛋白（CRP）；肝腎功能；血常規。

1.4臨床觀察指標 ①檢查患者雙側近端指間關節、掌指關節、腕關節、肘關節、肩關節及膝關節計28個關節，得出腫脹關節數（SJC）、壓痛關節數（TJc）。②應用視覺模擬標尺（VAS）評分（0～10 cm）評價患者對自身病情的總體評估（PGA），醫生對患者病情的總體評估（PhGA）。計算DAS28。

1.5療效評價指標 采用美國風濕病學會制定的ACR20、ACR50來評價療效，治療的6、12、18、24 w為療效評價點。

ACR20：患者疼痛及腫脹關節數（28個）有20%的改善以及下列5項中至少3項的改善：①受試者評估的疼痛（VAS）評分；②受試者評估的疾病總體狀況評分；③研究者評估的疾病總體狀況評分；④健康狀況問卷（HAQ）；⑤急性期反應物（血沉或CRP）。ACR50采用相同的標準分別定義為50%的改善。

1.6不良反應 隨時記錄患者的不良事件如：發熱、寒戰、皮疹、腹痛、腹瀉及胃部不適等。每4 w測定1次血常規、肝腎功。出現不良反應則給予對癥處理。

1.7統計學處理 符合正態分布數據用均數加減標準差表示，組間均數比較用t檢驗，組間率比較用χ2檢驗。用SPSS 13.0統計軟件進行處理。P<0.05有統計學意義。

2結果

2.1 100例RA患者中，治療6、12、18、24 w時兩組療效比較ACR20差異有統計學意義（P<0.05），ACR50比較差異有統計學意義（P<0.05），實驗組優于對照組，見表1。

2.2兩組在治療過程中均未發生嚴重不良反應 實驗組的肝功能異常、胃腸道癥狀、白細胞減少發生率高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），兩組的不良反應經對癥治療后均消失。兩組均未發生發熱、寒顫、腎功能不全等不良反應，見表2。

3討論

RA是以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫性疾病。我國患病率約為0.32%～0.36%。早期診斷，選擇合理治療方案，防止關節破壞，提高患者的生活質量至關重要。傳統治療藥物包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs），改變病情抗風濕藥（DMARDs），糖皮質激素和生物制劑。艾拉莫德是一種新型DMARD，研究發現艾拉莫德能選擇性抑制環氧合酶-2（COX-2），減少炎癥組織中前列腺素的產生；抑制炎癥組織釋放緩激肽[3]。因此它不同于傳統的NSAIDs，不僅具有抗炎鎮痛作用，且胃腸道反應小。艾拉莫 德[4]能抑制IL-1β、TNF-α，IL-8以及單核細胞趨化因子-1（MCP-1）。在RA患者體內提取的滑膜細胞中，艾拉莫德能夠顯著降低IL-1、IL-8及集落刺激因子的生成。它能抑制抗原特異性T細胞增殖；降低RA患者B細胞產生的IgG和IgM水平[5]；刺激成骨細胞分化和骨的構建；抑制滑膜細胞共刺激因子表達和細胞因子的產生等。甲氨蝶呤作為傳統改變病情抗風濕藥，通過抑制細胞內二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑制，同時具有抗炎作用。多中心隨機對照研究[6]發現艾拉莫德50 mg/d組的療效和甲氨蝶呤組相近，抗炎作用和甲氨蝶呤組差異無統計學意義。兩組的不良反應發生率差異無統計學意義。在Hara研究中[7]，甲氨蝶呤治療無效的RA患者加用艾拉莫德后，與單用甲氨蝶呤相比，療效好，耐受性好。對于活動性RA，關節侵蝕性更強，更易出現系統性損害，單一用藥治療效果往往欠佳。本研究通過聯合艾拉莫德和甲氨蝶呤治療活動性RA發現，在治療的6、12、18、24 w兩組療效差異均有統計學意義，聯合用藥組的療效優于單一用藥組。兩組均未發生嚴重不良反應，其主要不良反應為肝功能異常、胃腸道反應、皮疹、白細胞減少，予對癥治療后消失。說明聯合用藥在提高活動性RA療效同時，并不增加不良反應，即療效好，耐受性好，從而為活動性RA提供新的治療方案。

參考文獻：

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