硝酸甘油與糖尿病足潰瘍

摘要：糖尿病已成為一個世界性的公共衛生問題 ，其慢性并發癥嚴重影響人類健康和生活質量，一氧化氮（NO）是一種內生性氣體，能在身體的很多部位產生；在傷口愈合過程中發揮了重要的作用，而硝酸甘油可以作為NO的有效供體，作用于糖尿病足潰瘍創面。

關鍵詞：糖尿病足潰瘍；硝酸甘油；一氧化氮

據統計，目前全世界有2.85 億糖尿病患者， 預測到2030年全世界的糖尿病患者將達到4.39億[1]。在中國大城市住院糖尿病患者中，約有2%～4%的患者因糖尿病足而住院，4%～10%的住院糖尿病患者合并糖尿病足潰瘍，這些患者中有些人最終可能將截肢。已經有研究表明，糖尿病患者自體產生的NO及細胞對NO的敏感度都有了顯著下降[2]。硝酸甘油可以作為NO的有效供體，作用于糖尿病足潰瘍創面。在這個基礎上，筆者大膽假設：是否可以通過局部使用硝酸甘油，來補償潰瘍創面的NO，增加創面周緣的血液灌注量，提高潰瘍區域組織的生化活性，從而促進傷口愈合。

1糖尿病概述

糖尿病患者要面對的一個重要問題是，出現在他們下肢的潰瘍。在某些情況下，如果沒有適當的護理，他們中的4～10%將被截肢[3]。每年在潰瘍護理，治療感染，截肢，以及相關的住院費上需要花費數十億美元，這對于國家的醫療資源是一個巨大的負擔。糖尿病足潰瘍（DFUs）是一個多因素共同作用的結果。其根本原因是外周循環缺血導致的外周血管病變和神經病變[4]。這些血管改變是糖尿病發病機制的關鍵，也是糖尿病研究的主要課題。一氧化氮（NO）是一種內生性氣體，能在身體的很多部位產生；在傷口愈合過程中發揮了重要的作用[5]。

2背景

糖尿病足潰瘍的發生是多因素共同作用的結果。外周血管并發癥導致局部組織缺血性潰瘍是發生的主要原因[6]。持續高血糖會引起內皮細胞功能障礙，最終導致由內皮細胞轉化來的一氧化氮的合成減少。這種一氧化氮的產生減少的主要原因在于糖尿病患者缺乏一氧化氮合酶。另一方面，1型糖尿病患者血管對于NO的敏感性明顯小于正常人[7]。一氧化氮作為一種組織修復的中介，它能促進血管生成，促進炎癥細胞向傷口遷移，增加潰瘍周緣毛細血管床的血流量。糖尿病足潰瘍患者一氧化氮含量的下降，使得受損皮膚血管舒張，降低血管神經源性反應，引起糖尿病神經病變與內皮細胞功能障礙，從而阻礙肉芽組織生長。硝酸甘油（消心痛）被廣泛用在心血管疾病。硝酸甘油為NO的常見供體，對于糖尿病足潰瘍患者，局部使用硝酸甘油，可以有效補償潰瘍局部NO的減少。

3假說

基于上述研究，我們知道NO主要是在傷口愈合的炎癥期起作用。另一方面，糖尿病患者內皮細胞分泌的NO顯著減少。筆者提出一個新的治療糖尿病足潰瘍的方法：在傷口愈合過程中，局部應用硝酸甘油，作為NO釋放劑，為潰瘍及周緣組織提供足夠的NO，從而促進潰瘍的愈合。

4討論

NO促進潰瘍傷口的愈合主要有2部分組成。首先NO作用于傷口血管，使動靜脈舒張。另一方面，NO的合成抑制導致血管收縮，血壓升高。糖尿患者的高血糖狀態會損傷內皮細胞，導致NO產生減少，這個結果已經在糖尿病老鼠模型上得到證實。臨床研究也已經證實：合并周圍神經病變的糖尿病患者NO的產生會減少[8]。另外還需要注意的是1型糖尿病患者的血管對于內生性NO的敏感性明顯小于正常人。

NO起作用的第二部分是炎性作用。研究表明，在潰瘍周邊區域NO的含量達到最大值。細胞因子刺激巨噬細胞和成纖維細胞釋放一氧化氮[9]。它具有細胞毒性，因此有抗菌性。研究表明使用NO可減少周圍神經病變所引起的疼痛。盡管有報道表明硝酸異山梨酯噴霧劑在糖尿病周圍神經病變中的鎮痛效果良好[10]；然而糖尿病足潰瘍組織缺血的內環境，而NO卻能舒張血管，這應該才是硝酸甘油發揮作用的方向。有研究已經表明，通過皮膚被動擴散的硝酸甘油能達到治療心絞痛患者的血藥濃度水平[11]。肛裂被認為是肛周缺血的表現，而治療肛裂的方法之一就是局部使用硝酸甘油紗布覆蓋肛裂創面。因此，使用NO能改善糖尿病足患者潰瘍周緣組織的缺血狀態，這應該也是可行的。優色林具有良好藥物釋放能力，可以使用優色林來制備不同濃度的硝化甘油軟膏。

5結論

以上這些都表明，局部使用硝酸甘油可以補充糖尿病足潰瘍創面周緣組織中缺乏的NO。這種方法主要針對的就是糖尿病足潰瘍周圍血管病變所引起的潰瘍周緣組織的缺血狀態。當然，這一假設是否真的具有可行性，還需要大量的體外實驗和臨床試驗。

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編輯/孫杰