新型抗抑郁藥物和第二代抗精神病藥物聯合使用時藥效學影響及安全性研究

摘要：目前臨床常見聯合使用新型抗抑郁藥物和第二代抗精神病藥物（second-generation antipsychotics，SGA）。本文對這兩類藥物聯合使用時藥物藥效動力學的相互影響的相關研究做簡要的綜述。

關鍵詞：新型抗抑郁藥物；SGA；聯合用藥；藥效動力學；藥物不良反應

新型抗抑郁藥和SGA聯合用藥的藥效動力學研究目前尚淺。臨床上，對于難治性抑郁和強迫癥，聯合用藥可能取得更好的效果，但目前這方面的研究數據仍不充分。新型抗抑郁藥和SGA聯合使用時，臨床醫生需要注意安全性問題。

1 新型抗抑郁藥物和SGA藥效動力學影響的機制

新型抗抑郁藥在抑郁癥、強迫癥、焦慮癥、慢性軀體疼痛等多種疾病中有明確的療效。大多數參考書指出新型抗抑郁藥可能通過抑制再攝取轉運體而發揮作用，如5羥色胺再攝取抑制劑、5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑等。但這些藥物起效的具體機制均未能明確，且不同藥物對轉運體的抑制程度及時間不一致。

SGA對精神分裂癥、其他重癥精神病和精神病性障礙的治療中有一點療效。大部分SGA是多巴胺D2受體拮抗劑，包括氨磺必利、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、魯拉西酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齊拉西酮，而阿立哌唑是D2受體部分激動劑。

它們之間的藥效動力學影響可能發生在作用位點，也可能通過沒有血漿濃度變化的修飾作用引起。這些藥效學的影響，有些等同于單個藥物作用的總和，有些大于單藥作用的總和，有些相互拮抗而抵消藥效[1]。

2 新型抗抑郁藥物和SGA藥效學具體影響

一份關于抑郁癥輔助治療的薈萃分析表明，阿立哌唑、奧氮平、喹硫平和利培酮在臨床抑郁癥的治療中起到輕中度輔助作用，但藥物不良反應增加比較明顯[2]。隨機臨床試驗表明，SGA與抗抑郁藥物有協同作用，可以增加重度抑郁癥的治療效果。在精神病性抑郁的相關研究中，研究表明聯合使用新型抗抑郁藥物和SGA優于單一用藥。聯合使用氟西汀和奧氮平治療雙相抑郁，可以增加療效，薈萃分析同樣指出藥物副反應也頻繁發生[3]。分析顯示，在強迫癥的治療中，抗抑郁藥物基礎上加用喹硫平或利培酮可增加療效。根據臨床指南，對SSRIs反應較差的強迫癥，可以考慮選擇加用SGA。薈萃分析也證實，新型抗抑郁藥物可用于改善精神分裂癥的陰性癥狀。

精神科醫師熟知，抗抑郁劑可能會使雙向抑郁轉為躁狂。有研究指出，安非他酮、5羥色胺再攝取抑制劑較三環類和SNRI風險要低。薈萃分析提示，心境穩定劑不能阻止抗抑郁藥物誘導的轉相，但SGA具有這個功能。抗抑郁藥是否會減弱SGA的心境穩定作用，需要更多的研究以明確。

3 新型抗抑郁藥物和SGA聯合使用時的藥物副反應

臨床上安非他酮可能引起體重減輕，而抗精神病藥物可引起體重增加，是否可以使用安非他酮對抗SGA的該副作用，尚無相關數據。流行病學調查表明，5羥色胺再攝取抑制劑有增加異常出血的風險，尤其在存在其他危險因素時，這可能與5羥色胺消耗血小板有關。氯氮平可引起靜脈血栓，可能與增強血小板聚集有關，具體機制不明。從藥理學上講，聯合使用氯氮平和5羥色胺再攝取抑制劑，可以抵消5羥色胺引起的出血風險和氯氮平引起的血栓風險，尚無相關研究。

個案報道顯示，齊拉西酮可作為單一因素引起5羥色胺綜合征，也可作為輔助因素促成了5羥色胺綜合征。突然停用氯氮平和奧氮平，也可能引起5-羥色胺綜合征。聯合使用新型抗抑郁藥物，可能會增加SGA引起的副作用，如體重增加、鎮靜、高血壓、癲癇閾值下降、易怒、惡心和抗膽堿能作用等藥物不良反應。如米氮平會增加SGA鎮靜的副作用。5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和SGA聯合使用，可能增加心動過速和高血壓的風險。大多數SGA增加癲癇的風險，安非他酮可能會使這種風險進一步加大。安非他酮還可能會使患者精神癥狀加重。一份精神分裂癥使用安非他酮的綜述中，Englisch等人指出安非他酮引起精神癥狀的風險是微乎其微的。

阿立哌唑、魯拉西酮和齊拉西酮可能增加新型抗抑郁藥物導致惡心的風險。米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀具有抗毒蕈堿作用，氯氮平、奧氮平及高劑量喹硫平也有該作用，它們同時使用時，風險可能加大。研究顯示，5羥色胺再攝取抑制劑也可能有靜坐不能的風險。Kumar和Sachdev在綜述中表明，阿立哌唑會增加新型抗抑郁所致靜坐不能的風險。新型抗抑郁藥物和SGA合用，可能增加性功能障礙的風險。

新型抗抑郁藥物可能引起一些心臟猝死性綜合征。幾個精神科藥物被警告具有引起QT間期延長從導致尖端扭轉性室速的風險。SGA中，伊潘立酮和齊拉西酮的風險較大。美國食品藥品監督局提出高劑量的西酞普蘭也可能引起QT間期延長。三環類抗抑郁藥物和第一代抗精神病藥物，尤其是吩噻嗪類抗精神病藥物，有明確的引起尖端扭轉型室速的風險。案例報道，西酞普蘭、氟西汀和舍曲林都有引起尖端扭轉型室速的風險。藥物流行病學指出，齊拉西酮和氨磺必利有類似氟哌啶醇的扭轉型室速的風險，也有報道利培酮引起尖端扭轉型室速的案例報道。目前尚無聯合使用新型抗抑郁藥物和SGA引起尖端扭轉型室速的個案報道。但研究顯示，帕羅西汀會引起伊潘立酮的血藥濃度增加和QT間期的延長。利培酮和帕羅西汀合用、奧氮平和氟伏沙明合用會引起QT間期小于10ms的輕度延長。

4 藥效動力學影響的臨床意義

目前關于新型抗抑郁藥物和SGA藥效動力學相互影響的研究有限，但與臨床實踐息息相關。臨床上添加SGA作為重癥抑郁和強迫癥的輔助治療，已廣泛被臨床醫生掌握。服用氯氮平的患者，因為其治療窗相對較窄，如果需要聯合使用新型抗抑郁藥物，需要考慮藥物的血漿濃度，及可能會增加抗毒蕈堿的作用，引起心動過速和高血壓。尖端扭轉型室速很罕見，但后果嚴重，但是臨床醫生在聯合使用5羥色胺再攝取抑制劑和SGA時應完善心電圖以明確QT間期是否正常。還應明確患者有無猝死家族史、個人暈厥史、心律失常及心臟病史、電解質紊亂以及使用其他可能引起QTc間期延長的藥物。

參考文獻：

[1]江開達.精神藥理學[M].弟2版.北京：人民衛生出版社，2011：180-181.

[2]Spielmans GI，Berman MI，Linardatos E，et al.Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder：a meta-analysis of depression，quality of life，and safety outcomes.[J].PLoS Med，2013，10（3）：e1001403.

[3]Silva MT，Zimmermann IR，Galvao TF，et al.Olanzapine plus fluoxetine for bipolar disorder：A systematic review.[J].J Affect Disord，2013，146：310-18.

編輯/成森