肝內膽管細胞癌的治療進展

摘要：肝內膽管細胞癌是一種相對少見的膽管癌，因為其自身的生物學特性，且早期癥狀隱匿，早期發現困難治療效果欠佳，隨著患病率的上升越來越受到人們的關注。目前對此病的病因、發病機制、臨床表現、治療和預后有了一些新的認識。

關鍵詞：肝內膽管細胞癌；診斷；治療

膽管癌根據部位可分為肝內與肝外膽管癌。肝內膽管癌（ICC）定位于遠離左右肝管匯合部的肝內，也稱膽管細胞癌、外周型膽管癌[1]，是由肝內膽管被覆上皮發生的一種原發性肝癌[2]。本病由于癥狀隱匿，早期難以發現，根治切除機會較少，發展迅速，綜合預后不佳[3]?；颊叩念A后與能否行根治性切除密切相關，但是肝內膽管細胞癌的根治性手術切除率僅有15%～20%，故我們在臨床中應高度重視這類惡性程度偏高的疾病。本文綜合近年文獻資料，就ICC的診療、進展做一綜述。

1 流行病學

肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC） 占膽管細胞癌的5%～10%[4，5]。近年來ICC發病率和死亡率有著逐漸升高的趨勢。發病率最高的是泰國東北部（發病率高達 96/10萬男性）、中國和其他東南亞地區；發病率較低的是澳大利亞（發病率僅為0.2/10萬男性）[6]，但患者就診時往往已經失去了手術機會且術后復發率高達60%～90%，故目前ICC生存率未見明顯提升，總體5年生存低于5%。

2 病因及相關因素

肝內膽管細胞癌的確切病因仍不明確。既往研究發現臨床上20%～57%的ICC患者伴有肝內膽管結石[7]，從而推斷慢性結石炎癥反復刺激是致癌因素之一[8]。據文獻報道先天性肝內膽管擴張癥（Caroli?。┌l生癌變的幾率約為2.8%～28%，一般以腺癌為主[9]，而致癌原因主要考慮為：①先天膽管上皮細胞畸形所致；②長期膽汁淤積而致使反復的膽道感染所致。原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis PSC）一般被認為是膽管癌的癌前病變，尸檢和肝移植病例分別有40%和9%～36%被證實為膽管癌，一項關于PSC的大系列聯合研究發現，在獲診斷的1年后PSC患者肝膽腫瘤的年發生率為1.5%。就目前各方面研究綜合而言所被熟知的ICC發病危險因素包括：肝內膽管結石、先天性膽總管囊腫、寄生蟲感染、慢性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、化學致癌物（二氧化釷和亞硝胺等）、遺傳因素、膽源性肝硬化、酒精性肝病和非特異性肝硬化等。

3 分期

日本肝癌研究會在觀察了240余例以上可切除的ICC的基礎上，提出了腫塊型ICC的YNM分期[10]。而2009年Nathan[11]等研究發現：ICC的大小對生存期無顯著性影響，并提出獨立的ICC分期系統。ICC分期系統基于腫瘤的數目、血管浸潤、淋巴結轉移和遠處轉移等因素構成了相對較為完善的最新的第七版ICC分期系統[12]。

4 臨床表現

初發時無特異性癥狀，就診時多為晚期。腹脹腹痛、體重下降、乏力是入院最常見的主訴[13～15]。有一部分患者到了進展期表現為黃疸，因此又被稱為無黃疸性肝內腫瘤[16]。FU[17]等總結了104例ICC的臨床表現無臨床癥狀的14例（占13.5%），有臨床癥狀的90例（占86.5%，其中腹部不適62.5%，乏力11.5%，惡心9.6%，黃疸1%，其他如發熱等1.9%）對50歲以上、病史較長、反復膽管炎發作、短期內消瘦的肝內膽管結石患者，應高度警惕并發膽管癌可能。

5 診斷

5.1實驗室診斷 在肝內膽管細胞癌中，膽汁淤積的血清標記物，如：膽紅素、堿性磷酸酶和谷氨酰轉移酶均可顯著性升高。ICC中AFP升高并不多見，僅5%～19.1%[18]，且常為低濃度陽性。CEA升高的患者占到ICC患者總數的46.2%，血清CA199對由原發性硬化性膽管炎演變的膽管癌尤其準確，當CA199>100μ/ml（正常值<40μ/ml）時，診斷敏感性為89%，特異性為86%[19]， ICC合并乙肝表面抗原升高者也不多，為16.7%～32.7%[20]。其它常見白細胞升高、貧血、肝功轉氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶與膽紅素升高。

5.2影像學診斷 放射學檢查對于制定最佳的ICC治療方案非常重要，從而評估患者能否行根治性切除或姑息性治療。B超作為目前ICC檢查的首選和常規方法，具有方便、經濟、實時、無放射性損傷，敏感性較高等特點。肝臟包塊B超多顯示為低回聲，邊緣平滑不規則增厚的聲影，當較大的ICC伴中心纖維化和壞死時可表現均質內深藏的回聲，但B超對腫塊定性價值不高。相比較下增強CT、增強MRI血管成像技術可連續動態地觀測病灶及其血流灌注情況，提高了定性診斷能力。CT是檢查ICC的重要手段，對ICC的檢出及定性都有很大幫助。CT對判斷有無鄰近組織的侵蝕、淋巴結轉移及擴散范圍優于B超。在行靜脈注射造影劑增強后表現有別于其他腫瘤的快進快出而表現為延遲增強即慢進慢出。Lacomis等 [21]報道的47例ICC其中35例74%有輕-重度延遲強化。Harrison等[22]報道ICC的CT掃描典型表現為：①肝周邊呈分葉融合狀低密度的占位性病變，其內有散在或相連的圓形或不規則囊性低密度區；②病灶邊緣多較模糊；③病灶周圍膽管擴張較為常見，其擴張膽管可包繞病灶呈\"膽管包繞癥\"。螺旋CT增強掃描比動態CT增強有更大優勢，其準確性高，可達84%～96%。當B超及CT檢查無法明確診斷時MRI可以提高檢出率。MRI的特點在于對軟組織區分靈敏，故MRI在顯示腫塊及腫塊內瘢痕，腫塊與周圍血管的關系，顯示小的肝轉移灶、淋巴結轉移及腫塊侵犯門靜脈有一定的優勢，對部分疑難病例的確診及腫塊可切除性評估很有價值[23]。MRI血管成像及三維重建技術可直觀下顯示血管三維成像信息，有效評價門靜脈系統受腫瘤侵犯的范圍[24]。就檢出腫瘤的敏感性而言，尤其對包塊型，B超、CT及MRI均可檢出，而對以浸潤生長的ICC則不易診斷，經皮肝穿刺膽道造影（PTC）可顯示正確的擴散程度，CT比MRI更易證明淋巴結轉移情況。

6 治療

6.1外科手術治療 目前ICC治療仍以手術為主，盡管手術切除率不高，仍應爭取根治性肝切除，提高長期生存率[25，26]。根治性手術切除范圍取決于癌腫的部位與大小，方式包括左、右半肝切除、左、右三聯肝切除、肝葉楔形切除、肝段切除同時需行淋巴結清掃等。根治性手術切除術后5年的生存率為8%～47%效果比肝細胞癌（HCC）差。而行姑息性外科切除、保守治療及未治療者均無5年生存者[27]。

根治性手術必須保證腫瘤完全切除且切緣陰性，但是肝內膽管細胞癌的根治性手術切除率僅有15%～20%，遠遠低于遠端膽管細胞癌70%的手術切除率[4]。術前需要根據臨床數據和放射學資料來評估腫瘤的可切除性，同時也要根據肝功能Child分級來判斷患者術后肝功能的承受能力。評估腫瘤能否切除的標準包括： 腫瘤侵犯肝內外膽管的程度、血管受侵犯情況、局部和遠處轉移情況、肝葉萎縮情況。最新研究表明：門靜脈主干受侵是不可切除的獨立危險因素[16]。膽管內生長型ICC以乳頭狀腺癌為主，宜行規則性肝段（葉）切除，同時視情況清掃肝十二指腸韌帶內淋巴結。對于包塊型及管周浸潤型，鑒于其生物學特征，在肝臟儲備功能允許時，半肝或擴大的左或右三葉切除加肝十二指腸韌帶淋巴清掃或膽管切除，肝管空腸Roux-en-Y吻合術可明顯改善預后，提高5年生存率。對于一些無法行根治術的患者，可考慮行腫瘤姑息性切除，對于無法切除者，術中行膽道內、外引流術以期提高患者的生活治療。Weber等[28]分析了術前影象學診斷，為可以切除的53例ICC結果仍有40%左右術中探查腫瘤無法切除，故他提倡術前常規運用腹腔鏡探查，從而避免不必要的開腹手術，減少患者的手術打擊。

目前由于器官緊缺和移植后腫瘤高復發率，在肝移植治療ICC方面尚有一定爭議，Meyer[29]報道了207例膽管癌患者行肝移植的結果，2年和5年的生存率分別為48%和23%但超過50%的患者術后2年內復發，移植到復發的平均時間間隔為9個月，復發到死亡的平均生存時間為2月。因此，目前大多認為僅對傳統手術無法切除、合并有嚴重肝硬化無法耐受手術的ICC患者可考慮行肝移植手術。

對于已經失去手術機會伴全身皮膚鞏膜黃染并膽管炎的患者，行T管引流、肝內置管或PTCD可減輕黃疸與膽管炎提高生存治療，并延長存活時間，尤其伴有肝結石者，在非切除病例1年與5年存活率分別為20%與1.5%。

6.2非外科手術治療 ICC對化、放療都不敏感。Melichar等[3]報道32例患者4例根治性手術者中位生存期33個月，10例行姑息性手術者中位生存期17個月，而18例僅介入化療者中位生存期7個月。新的化療藥如泰索帝、健擇、希羅達等也有用于治療ICC，但形成規模報道不多，療效不能確定。Kuhn等報道，以健1000mg/m2，泰索帝35mg/m2，1次/w，連用3w，休息1w，治療43例患者，全組中位生存期11個月。對ICC的輔助治療與放療也有爭議，不少學者報告放療或外照射或近距照射均有不同程度成功。而Pitt等[30]則認為ICC術后放療無益處，從涉及輔助治療及放療的文獻看，對ICC來說，存活時間無延長且研究上是非隨機的。

7 預后

ICC惡性度較大，預后不佳，少有長期生存者，平均生存期僅4～6個月。徐曉明等[15]報道未能切除腫物者于術后2～14個月死于肝功能衰竭和上消化道出血，中位生存期僅7.5個月，而切除腫瘤者1、3、5年生存率為55.6%、11%、0%。Yamamoto等[18]報道57例ICC患者僅活檢者14例，平均存活僅2個月，行引流等姑息術后平均存活4個月。區域和局部復發很常見，而最常見的轉移部位是肝，其次為腹膜后或肝門淋巴結、肺、骨[13，31]。血管侵犯、肝門周圍淋巴結轉移、肝內衛星灶、切緣陽性等則提示預后不良?？偠灾?，ICC的病理學和生物學行為不但決定其療效較ICC差，而且并不比肝門膽管癌好，因此，需加強對ICC的研究，提高早期診斷率，爭取更多的早期根治性手術機會。

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編輯/成森