妊娠期肝內膽汁淤積癥的發病機制研究進展

摘要：妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是妊娠期特有的并發癥， 以瘙癢伴或不伴黃疸及血中肝酶、膽汁酸水平升高為其臨床特點[1]。妊娠期肝內膽汁淤積癥多數患者的癥狀都發生在妊娠晚期，小部分患者發生在妊娠中期，而在分娩結束后癥狀會自行緩解和消失。ICP會導致胎兒早產，增加胎兒窘迫和胎死宮內的風險。就目前而言該疾病的發病機制還不明確，可能與環境、雌激素、遺傳因素以及孕激素等有關。本文將對影響ICP發生的相關因素和該病的發病機制予以綜述。

關鍵詞：妊娠期肝內膽汁淤積癥；發病機制；膽汁酸

妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是一種常出現于妊娠晚期的膽汁淤積癥，臨床表現為血清膽汁酸升高和皮膚瘙癢，伴或不伴轉氨酶輕中度升高和膽紅素升高，在患者分娩結束后癥狀可自行消失[2]。膽汁酸改變是ICP最主要的實驗室證據[3-4]。ICP會導致產婦出現脂溶性纖維吸收異常、黃疸、脂肪吸收異常等癥狀，對孕婦的生活質量造成影響。雖然該疾病不會對孕婦本身產生較大的影響，但是會導致胎兒宮內窘迫，引起胎兒早產，增加胎兒的圍生期死亡率。現對ICP的發病機制及其對母嬰結局的影響進行綜述，以期找到正確的診斷方法提高該類疾病的診斷率[5-6]。

1 膽汁酸因素

1.1血清膽汁酸減少的情況 和正常的孕婦相比，ICP患者空腹時，血清總膽汁的水平明顯升高，膽汁酸水平也呈明顯上升趨勢，患者的初級膽汁酸以膽酸為主，ICP患者中的鵝脫氧膽酸和脫氧膽酸的比值為32：81，因此，在ICP患者血清中可以觀察到三羥基5B-膽烷酸明顯減少，膽汁酸水平呈上升趨勢，膽汁酸硫酸化和羥基化的比例也明顯增加。

1.2膽汁酸代謝異常原因

1.2.1膽汁酸合成 膽汁酸合成的限速酶是70α-羥化酶，該酶類的合成情況可將膽汁酸生成的活性反映出來，在ICP患者中70α-羥化酶的合成量明顯減少，表明膽固醇合并且轉化為膽汁酸的速率無明顯變化。

1.2.2膽汁酸的分泌及轉運 膽汁酸內的環境穩定需要靠轉運體系、核因子及細胞色素P450的相關作用進行維持，膽汁淤積癥形成的原因和膽管、肝細胞損傷以及選擇性膽管分泌障礙等因素有關。小管膜和基側膜是膽汁酸分泌與轉移的主要蛋白，這些蛋白會把膽汁酸從肝細胞中轉運到膽管中，由于各膽汁酸和轉運蛋白的能力存在一定的差異，因此，會導致ICP體內膽酸和鵝脫氧膽酸的比例明顯增高。膽汁酸主要存在于肝腸中，膽酸在腸內細菌酶的作用下可以轉化為脫氧膽酸，并且其生成量和肝腸循環的狀況有著密切的關系。

2 激素因素

ICP患者發病除了和膽汁酸分泌與形成有關系之外，與性激素也有著一定的的關系。性激素在ICP發病機制中有著至關重要的作用，具體的作用表現如下：ICP主要發生在妊娠晚期，而妊娠晚期則是機體生理性激素產生高峰期。與單胎妊娠相比，雙胎妊娠產婦出現ICP的發生率明顯提高，且患者妊娠性激素的水平比正常孕婦高。孕婦營養孕激素、雌激素都可能會導致孕婦發生類似于ICP臨床癥狀的相關癥狀。產婦分娩結束以后，性激素水平下降，ICP癥狀也會逐漸消失。對于曾經有過ICP病史的患者，其再次發生妊娠疾病復發率在40%～70%[7-8]。

2.1雌激素的影響 造成ICP患者疾病發生的原因主要是由于雌激素和雌三醇結合而引起的膽汁淤積，并且該論斷已經在大鼠體內得到證實。當機體的內部雌激素代謝產物上升時會導致膽汁的排泄功能受阻，進而影響到肝臟對硫酸鹽的代謝和排泄。相關的動物實驗還證實，雌激素的減少會導致干細胞對膽汁酸的吸收下降，增加干細胞的通透性，并對竇狀系膜的流動性造成影響；同時，系膜流動性也會導致ATP酶的活性下降，致使鈉離子的濃度梯度下降，降低膽汁酸的吸收能力。

2.2孕酮的影響 孕酮在肝內中經相關化學反應會轉化成這孕烷二醇和孕烯醇酮，并且會形成3α/β、5α/β等同分異構體，經過羥基化反應會和硫酸相結合。和正常的孕婦相比，ICP患者尿液和血漿中的孕酮葡萄糖醛酸水平相對較高，在患者尿液和血漿中孕酮硫酸鹽的代謝水平明顯升高，但在膽汁和糞便中的水平則明顯較低。當產婦分娩后，硫酸孕酮的代謝速度會快速上升，其代謝的產物會經過尿液排出；而3α/5α的異構體在血漿中的水平明顯上升，3β/5α異構體則出現下降或是趨于正常，可發現血清中3α/3β的比例明顯增高，但是在病毒性ICP患者中則無明顯變化，因此，可將這個變化作為ICP早期診斷中的特異性參數和敏感性指標[9]。

3 遺傳因素

地區和種族的差異也會對ICP的發病率造成影響，其中在南美洲的婦女中較該疾病較為常見，女性的發病率較明顯比其他地區的發病率高。家族和種族的不同，婦女的發病率也存在一定的差異，并在ICP患者的母親和姐妹中的發病比例也明顯增高，由此，可證實ICP的易患性相對較高。研究顯示，在同一家族中ICP患者普遍存在基因突變的情況，但是報告結果存在較大的差異，還需要相關的研究人員進一步擴大樣本進行深入研究。在一些家族性膽汁淤積癥患者中，可以發現當其膽管轉運蛋白基因發生突變時，可以在基因突變中看到基因編碼ATP酶，該酶可以和巨大膽小管與回腸細胞表達，且可以作為氨基酸磷脂轉移酶。對該類人群DNA序列進行分析后可知，血清γ谷氨酰轉肽酶升高是引起患者出現ICP的一個重要因素。

4 外源因素

除了激素和遺傳因素的影響之外，食物、環境等因素也可能會導致易患婦女發生ICP。由于氣候特征、地理環境因素等差異，可能會刺激到易患人群發生ICP癥狀，提升該地區的ICP的發生率。相關研究顯示，在芬蘭、瑞典以及智利等地區，冬季ICP發生率明顯高于夏季，且該地區近10年ICP發病率比過去的10年高。由此可見，食物因素和環境因素也是影響ICP發生率的重要因素。

綜上所述，ICP的發病機制是由多種因素相互影響而引起的，其中激素、遺傳因素是引起ICP發生的主要因素，而氣候特征、地理環境等外源性因素，也會刺激易患人群發生ICP癥狀，提升該地區的ICP發生率。但隨著人們對ICP研究的不斷深入，ICP的發病機制將在不久的將來被人們所獲悉，進而為ICP的治療提供良好的診斷依據。

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編輯/哈濤