120例“左氧氟沙星\"替代\"吡嗪酰胺”個體化抗癆對乙肝病毒標(biāo)志物陽性肺結(jié)核患者肝功能的影響

摘要：目的 通過比較\"左氧氟沙星\"與\"吡嗪酰胺\"在肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒感染患者抗癆過程中肝功能的變化，為合并慢性乙型肝炎肺結(jié)核患者選擇治療方案提供依據(jù)。方法 選擇本院2013年1月～2015年6月診斷為活動性肺結(jié)核（初治）同時為非活動性乙型肝炎病毒攜帶者120例，分為兩組：左氧氟沙星組（2HRELf/4HR）、吡嗪酰胺組（2HRZE/4HR），每組納入60例。抗結(jié)核治療前后查肝功能，比較兩組藥物不同時期肝功能變化。結(jié)果 左氧氟沙星替換吡嗪酰胺抗癆的治療方案退組率、肝功能損害的發(fā)生率明顯降低，與吡嗪酰胺組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 \"左氧氟沙星\"代替\"吡嗪酰胺\"的個體化治療方案治療合并慢性乙肝的肺結(jié)核患者肝功能損害等不良反應(yīng)明顯減少，患者能堅持，耐受性、 安全性好，值得臨床上選用。

關(guān)鍵詞：結(jié)核；乙型肝炎；個體化；肝損害

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家， 近年來我國約有5.5億人口感染了結(jié)核桿菌[1]。同時，我國是乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)， 有1億多人口為乙肝病毒感染者[2]。在臨床上肺結(jié)核合并乙肝病毒感染較常見，概率為38.6%[3]。研究表明[4]，合并HBV感染的肺結(jié)核患者化療期間更易出現(xiàn)肝臟損害。抗結(jié)核藥物使肝細(xì)胞大量破壞，影響肝細(xì)胞代謝，損傷機(jī)體免疫，激發(fā)乙肝病毒釋放入血，激活人體對乙肝病毒的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)，繼而加重肝損害程度[5]。乙型肝炎合并肺結(jié)核患者，使用常規(guī)2HRZE/4HR方案治療過程中，出現(xiàn)肝損傷的機(jī)率可高達(dá)50%[6，7]，因此應(yīng)盡量選擇對肝損害小的藥物，很多專家學(xué)者提出了\"個體化抗結(jié)核\"治療[8]，其中，以\"喹諾酮\"類藥物代替\"吡嗪酰胺\"較為常見，而\"喹諾酮\"類藥物中\(zhòng)"左氧氟沙星\"最為常用。筆者收集本院從2013年1月～2015年6月診斷為活動性肺結(jié)核（初治）同時為非活動性乙型肝炎病毒攜帶者120例，其中左氧氟沙星組（2HRELf/4HR）、吡嗪酰胺組（2HRZE/4HR），每組60例。回顧比較使用兩種藥物不同時期肝功能的變化。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2013年1月～2015年6月診斷為活動性肺結(jié)核（初治）同時為非活動性乙型肝炎病毒攜帶者（血清ALT和AST在正常范圍）120例； 年齡≥18歲，小于60歲；所有患者在化療前檢查肝功能均在正常范圍內(nèi)， 同時排除重疊其它病毒性肝炎、酒精性肝炎、心腎疾病、精神病、糖尿病、妊娠、自身免疫性疾病、及近半年內(nèi)有長期使用影響肝功能的藥物史。

1.2分組 分為兩組：A組：左氧氟沙星組（2HRELf/4HR），B組：吡嗪酰胺組（2HRZE/4HR），每組60例。

1.3方法

1.3.1吡嗪酰胺組（A組） 采用（2HRZE/4HR）方案：異煙肼0.3 qd，利福平0.45 qd，吡嗪酰胺1.5 qd，乙胺丁醇0.75 qd，2個月強(qiáng)化期過后，改為：異煙肼0.3 qd， 利福平0.45 qd，繼續(xù)使用4個月鞏固期后停藥。

1.3.2左氧氟沙星組（B組） 采用（2HRELf/4HR）方案：異煙肼0.3 qd， 利福平0.45 qd， 左氧氟沙星0.4 qd，乙胺丁醇0.75 qd，2個月強(qiáng)化期過后，改為：異煙肼0.3 qd， 利福平0.45 qd，繼續(xù)使用4個月鞏固期后停藥。

1.4檢測指標(biāo)

1.4.1肝功能 治療前檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、谷酰氨轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）均正常；血清 HBsAg（ + ）和（或）HBV-DNA（+）。抗結(jié)核治療1w后、2w后、此后查1次/月以上肝功能及HBV-DNA定量。

1.4.2肝功能損害分級標(biāo)準(zhǔn) 分3種：輕度：ALT≤正常值3倍，或者膽紅素≤正常值2倍；中度：ALT為正常值的3～10倍，或者膽紅素為正常值的2～5倍；重度：ALT大于正常值的10倍，或膽紅素大于正常值5倍。

1.4.3肝損害等不良反應(yīng)的處理 無癥狀、無黃疸，ALT和AST值≤3倍正常值上限，總膽紅素（TB）≤2倍正常值上限者，不停用抗結(jié)核藥物，在嚴(yán)密監(jiān)視下繼續(xù)原方案抗結(jié)核治療，同時加強(qiáng)護(hù)肝治療，并每周檢測肝功能。若ALT>3倍正常值上限或TB>2倍正常值上限，立即停服抗結(jié)核藥物，繼續(xù)護(hù)肝治療，當(dāng)患者肝功能恢復(fù)至治療前水平時，恢復(fù)原方案抗結(jié)核治療，若不能恢復(fù)（護(hù)肝治療3w）或重新抗結(jié)核治療再次達(dá)到停藥指標(biāo)時，予以退組處理，以抗乙肝病毒（恩替卡韋）治療。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對不同時期肝功能水平進(jìn)行統(tǒng)計分析，各參數(shù)值均以（x±s）表示，組間采用t檢驗，肝功能檢測結(jié)果之間作相關(guān)性直線回歸分析。計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.01為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組完成治療情況比較 A組完成療程53例，7例因肝功能損害退出本組（7/60），退組率11.6%，B組完成療程38例，22例因肝功能損害退出本組（22/60），退組率36.6%，A組與B組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表1 。

2.2各組肝功能損害及HBV-DNA復(fù)制情況比較 肝功能損害的發(fā)生，A組與B組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2、表3。

3 討論

早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合和適量是肺結(jié)核患者治療基本原則，抗結(jié)核治療中出現(xiàn)的肝功能損害等不良反應(yīng)是導(dǎo)致治療中斷或終止的主要原因。我國2001年國務(wù)院批準(zhǔn)下發(fā)了全國結(jié)核病防治規(guī)劃（2001-2010），其中提到由于患者對抗結(jié)核藥物耐受性不一樣，肝腎功能情況不同（尤其是老年患者），在治療時要注意化療方案的個體化，以確保化療順利完成。左氧氟沙星抗結(jié)核活性約為氧氟沙星的2倍，幾乎完全由腎臟排泄，不加重肝臟代謝的負(fù)擔(dān)，本身也無明顯的肝損害作用，有利于長期抗結(jié)核治療的合并用藥[9]。

本次回顧性分析表明：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇組成的標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療合并慢性乙肝的肺結(jié)核患者易發(fā)生肝功能損害，患者難以堅持，易導(dǎo)致治療中斷或終止。以\"左氧氟沙星\"代替\"吡嗪酰胺\"的個體化治療方案治療合并慢性乙肝的肺結(jié)核患者肝功能損害等不良反應(yīng)明顯減少，患者能堅持，耐受性、安全性好，值得臨床上選用。

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[9]Saito H， Sato K， Tomioka H， et al. In vit ro ant imycobacterial activity of a new quinolone levofloxacin （ DR-3355）[J].Tuberc Lung Dis， 1995， 76：377-380.編輯/哈濤