培美曲塞聯合替吉奧膠囊治療晚期老年非小細胞肺癌的臨床研究*

王先國 周遠 李宇 張山燕 陳景華

非 小 細 胞 肺 癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數的80%以上，隨著中國社會老齡化趨勢，老年肺癌患者越來越多，大部分患者確診時已是晚期[1]。目前對于晚期NSCLC的治療主要以化療為主，而老年患者因其基礎代謝下降，重要臟器功能衰退，機體耐受性差，因此老年患者對化療藥物的毒副反應增加，常難以耐受NSCLC常用的含鉑類兩藥方案的化療。培美曲塞（PEM）的毒副反應小，是一種新型多靶點抗葉酸制劑，廣泛應用于肺腺癌患者的化療[2]。替吉奧是一種口服化療藥，毒副反應亦較小，對胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌有一定療效，也可用于乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等的治療中[3]。那么，能否將上述兩藥聯合應用于肺癌的治療中呢？目前的研究甚少。因此，筆者自2009年開始應用培美曲賽+替吉奧方案治療晚期老年非小細胞肺癌，取得了良好的療效，現匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院自2009年1月30日-2011年5月30日來本院就診的老年晚期NSCLC（IASLC2009分期標準）患者50例，患者年齡>60歲，中位年齡（65±3.6）歲，其中男28例，女22例。將患者按隨機數字表法分入治療組和對照組。治療組和對照組患者的年齡、性別、KPS評分、有無吸煙史、病理類型及TNM分期等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

患者入組標準：（1）經病理或組織學證實為非小細胞肺癌，病理類型為非鱗癌；（2）此前未行放療和化療；（3）血常規、肝腎功正常，心電圖正常，無化療禁忌證；（4）卡氏（Karnofsky， KPS）評分≥70分，預計生存時間≥半年；（5）經CT證實肺內至少存在1個直徑大于1 cm的病灶；（6）患者簽署治療知情同意書。排除標準：（1）病理類型為鱗癌的患者；（2）患有慢性阻塞性肺病的患者。

1.2 治療方法 培美曲塞+替吉奧方案：培美曲塞（力比泰，生產企業：Lilly France S.A.S.，批號：H20050441）500 mg/m2滴注超過10 min，第1天應用，替吉奧膠囊（生產企業：山東新時代藥業有限公司，批號：H20080803）每天80 mg/m2，分早晚2次，餐后服用，連用14 d，休息7 d，21 d為1個周期。第1次給予培美曲塞前7天至少服用5次日劑量的葉酸，常用劑量是400 μg，一直服用整個治療周期。劑量為1000 μg的維生素B12在第1次培美曲塞給藥前7天內肌肉注射1次，以后每化療3個周期肌注1次。在培美曲塞給藥前1天、當日、給藥后1 d口服地塞米松4 mg，2次/d。每個患者化療4~6個周期，化療過程中每周復查1次血常規，最佳支持治療（best supportive care， BSC）：為了最大限度的提高患者生活質量而進行的藥物治療，包括三階梯止痛治療、營養支持、應用免疫及生物制劑、胸腔穿刺引流及為控制呼吸困難、咯血、咳嗽等癥狀而進行的姑息放療，但不能使用針對腫瘤細胞的細胞毒類抗腫瘤藥物[4]。

1.3 評價標準 治療結束后第1年每3個月復查1次影像學（顱腦、胸、腹部CT），第2年每4個月復查1次影像學。觀察治療組和對照組的近期療效、遠期生存率及毒副反應。近期療效參照1981年WHO的評定標準進行評價，分完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response， PR）、穩定（stable disease， SD）、 進 展（progressive disease， PD）。 客 觀有效率（response rate， RR）=（CR+PR）×100%。遠期療效比較兩組患者的1年生存率和2年生存率。治療毒副反應按照RTOG常用化療毒性標準進行分級（CTC2.0 版）[5]。

1.4 統計學處理 使用SPSS 15.0統計軟件包進行數據處理，計數資料采用率和構成比表示，差異比較采用 字2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 治療結束后3個月，治療組的客觀有效率為48.0%，對照組為8.0%，兩組比較差異具有統計學意義（ 字2=9.921，P=0.002）。見表 2。

表2 治療組和對照組臨床療效比較 例（%）

2.2 遠期療效 治療結束后所有患者隨訪至2013年5月30日，至隨訪結束時治療組和對照組各失訪1例，隨訪率為96.0%。治療組的1、2年生存率分別為41.7%、29.2%，對照組的1、2年生存率分別為4.2%、0，兩組比較差異有顯著統計學意義（P<0.001）。見圖1。

圖1 治療組和對照組生存曲線比較

2.3 毒副反應 治療組的毒副反應主要為骨髓抑制（白細胞下降、貧血、血小板下降）、肝腎功損傷，對照組未出現明顯毒副反應。所有毒副反應經對癥治療后均好轉，未出現治療相關性死亡。

表3 治療組和對照組毒副反應發生率比較

3 討論

研究報道最新確診的晚期非小細胞肺癌患者中65歲以上的老年患者超過50%[6]，老年肺癌的治療在臨床上備受關注。因為老年患者是一個特殊的群體，隨著年齡的增加，老年人器官儲備功能下降，藥物代謝減慢，且老年人通常伴發多種慢性疾病，對化療藥物的耐受性較差，化療藥物的毒副作用直接影響患者的生活質量，嚴重時導致患者治療中斷，生存期進而明顯縮短。因此，在老年肺癌患者的生存時間、生活質量與治療不良反應間尋找最佳平衡點是選擇化療方案的關鍵所在。

研究發現老年肺癌患者可以從一線化療中獲益，經化療后可明顯提高遠期生存率[7]。NCCN指南對晚期肺癌患者推薦采用培美曲塞聯合順鉑兩藥方案化療。培美曲塞是一種新型的多靶點抗葉酸藥物，能夠抑制葉酸依賴性關鍵酶的活性，干擾嘌呤核苷和胸腺嘧啶核苷的生物合成，影響腫瘤細胞DNA合成，抑制腫瘤細胞增殖，從而有效控制腫瘤生長，且毒副反應較小，可作為老年患者化療可選擇的藥物之一。Gridelli等[8]研究證實培美曲塞單藥一線治療非小細胞肺癌的血液學及非血液學毒性均較溫和，適合不能耐受鉑類藥物聯合化療的患者及老年患者。目前國內外治療NSCLC的標準化療方案為第三代化療藥物聯合鉑類，但是順鉑具有較嚴重的胃腸道反應和腎毒性，卡鉑具有嚴重的骨髓毒性，尤其對血小板影響大，這限制其在老年人肺癌中的臨床運用。那么，能不能選擇培美曲噻聯合另一種化療藥物作為兩藥化療方案中鉑類的替代藥物呢？日本學者Inagaki等[9]采用單藥替吉奧治療NSCLC，客觀有效率為31%，中位OS 14.0個月，1年生存率74.0%，中位PFS 4.6個月，1年無進展生存率25.0%。替吉奧膠囊由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，動物實驗表明，兩種生化調節劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀通過發揮對酶的抑制作用，使替加氟在血漿和腫瘤組織內生成的5-FU有效濃度保持更長時間，并減小5-FU對胃腸道產生的毒性作用。吉美嘧啶通過抑制5-FU的代謝酶DPD（二氫嘧啶脫氫酶）的活性從而抑制替加氟分解，增加血中5-FU的濃度。奧替拉西鉀對5-FU的代謝酶具有選擇性抑制作用，研究發現它在消化道中的濃度遠遠高于腫瘤和血清中，因此在抑制5-FU在胃腸道中的磷酸化，降低其消化道毒性的同時，對5-FU的抗腫瘤作用沒有明顯影響。

喬春風等[10]對52例老年Ⅲa-Ⅳ期非小細胞肺癌患者行培美曲賽單藥化療2周期后，結果總有效率為23.8%，疾病控制率為56.7%，最主要的不良反應為白細胞及血小板降低，但均可耐受，且該化療方案可明顯改善老年患者生存質量。我國學者劉洪玲等[11]采用單藥培美曲塞一線治療老年晚期非鱗癌非小細胞肺癌患者46例，結果顯示有效率為26.1%，疾病控制率為65.2%，中位PFS為4.0個月，不良反應輕微，患者耐受性良好。賀文茜等[12]觀察替吉奧單藥80 mg/（m2·d），2 次 /d，連服 28 d，休息 14 d，6 周為1療程，治療42例晚期非小細胞肺癌，結果總有效率（CR+PR）為21.43%，其中初治患者的有效率為28.57%，復治患者有效率為20.0%，臨床受益率為57.14%。上述研究證實培美曲塞單藥和替吉奧單藥治療晚期非小細胞肺癌取得了良好的療效，且毒副反應較小，但是畢竟單藥治療有效率低，為此本研究中我們選擇了培美曲塞+替吉奧的聯合方案，結果治療組的客觀有效率達到48.0%。本研究發現，培美曲塞聯合替吉奧膠囊治療老年晚期肺腺癌療效顯著，不良反應輕微，患者耐受性良好，尤其適用于老年及體質不佳患者，值得在臨床推廣應用。但本研究入組患者較少，沒有與標準化療方案進行頭對頭對照，期待國內進一步開展大型隨機對照試驗，為老年患者的治療提供一條新的治療方案。

[1] Boyero L， Sánchez-Palencia A， Miranda-León M T， et al. Survival，classifications， and desmosomal plaque genes in non-small cell lung cancer[J]. Int J Med Sci，2013，10（9）：1166-1173.

[2] Kim Y S， Sun J M， Ahn J S， et al. The optimal duration of vitamin supplementation prior to the first dose of pemetrexed in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Lung Cancer，2013，81（2）：231-235.

[3] Gemma A. Series： clinical study from Japan and its reflections；randomized phase Ⅲ trial of oral S-1 plus cisplatin versus docetaxel plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer[J]. Nihon Naika Gakkai Zasshi，2013，102（5）：1248-1251.

[4] Jassem J， Ramlau R， Santoro A， et al. Phase Ⅲ trial of pemetrexed plus best supportive case compared with best supportive care in previously treated patients with advanced malignant pleural mesothelioma[J]. J Clin Oncol，2008，26（10）：1698-1704.

[5] Trotti A， Byhardt R， Stetz J， et al. Common toxicity criteria： version 2.0. an improved reference for grading the acute effects of cancer treatment： impact on radiotherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47（1）：13-47.

[6] Samuels M A， Kandula S， Koru-Sengul T， et al. Stereotactic body radiotherapy in patients with stageⅠ non-small-cell lung cancer aged 75 years and older： retrospective results from a multicenter consortium[J]. Clin Lung Cancer，2013，14（4）：446-451.

[7] Früh M， Besrour H， Gillessen S， et al. Management of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer： a single-center experience[J]. Chemotherapy，2013，59（1）：42-50.

[8] Gridelli C， Kaukel E， Gregorc V， et al. Single-agent pemetrexed or sequential pemetrexed/gemcitabine as first-line treatment of advanced non small cell lung cancer in elderly patients or patients ineligible for platinum-based chemotherapy： a multicenter randomized phaseⅡtrial[J]. J Thorac Oncol，2007，2（3）：221-229.

[9] Inagaki M， Onuki T， Iguchi K， et al. S-1 activity in non-small cell lung cancer in clinical practice[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2009，36（5）：763-767.

[10]喬春風，劉淵源，袁五營.培美曲塞治療老年中晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].臨床醫學，2012，32（4）：32-33.

[11]劉洪玲，孫海強，姜淑娟.單藥培美曲塞一線治療老年晚期非鱗癌非小細胞肺癌的療效分析[J].國際呼吸雜志，2013，33（16）：1236-1239.

[12]賀文茜，張海梅，曲琳莉.替吉奧單藥治療晚期非小細胞肺癌42例臨床觀察[J].中國老年保健醫學，2012，10（4）：99-100.