基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)急性心肌梗死患者左心室重構(gòu)的影響

江美芝　趙群興　鄒小青

作者單位: 510160廣東省廣州市荔灣區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)科

基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)急性心肌梗死患者左心室重構(gòu)的影響

江美芝趙群興鄒小青

作者單位: 510160廣東省廣州市荔灣區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)科

【摘要】目的分析基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)對(duì)急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者左心室重構(gòu)(left ventricular remodeling，LVRM)的影響。方法選取廣州市荔灣區(qū)第二人民醫(yī)院2011 年11月至2013年8月收治的42例AMI患者，按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀(guān)察組及對(duì)照組，每組21例，均給予常規(guī)AMI治療，觀(guān)察組在此基礎(chǔ)上加用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)類(lèi)藥物，并比較其用藥前后MMPs、LVRM變化。結(jié)果入院時(shí)AMI患者M(jìn)MP-9、TIMPs顯著高于正常組，治療后患者M(jìn)MP-9、TIMPs均顯著下降，其MMP-9降至正常，TIMPs仍顯著高于正常(P<0.05) ;2組患者治療后MMP-9水平均顯著下降，觀(guān)察組下降程度更為明顯(P<0.05) ;2組患者左心室重構(gòu)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，觀(guān)察組左心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)率為80.00%，顯著高于對(duì)照組的46.15%(P<0.05)。結(jié)論MMP-9升高與AMI患者LVRM發(fā)生具有密切關(guān)聯(lián)，而ACEI/ARB類(lèi)藥物能夠有效抑制MMP-9升高，促進(jìn)LVRM的逆轉(zhuǎn)，在預(yù)防心血管事件、改善患者預(yù)后方面具有較好的臨床應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】基質(zhì)金屬蛋白酶;急性心肌梗死;左心室重構(gòu)

項(xiàng)目來(lái)源:廣東省科技局項(xiàng)目(編號(hào): 2011b08070200)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指心肌細(xì)胞持續(xù)缺血導(dǎo)致的嚴(yán)重的心肌壞死，可導(dǎo)致胸痛、循環(huán)功能障礙、心律失常、心衰等癥狀，嚴(yán)重者危及生命。AMI發(fā)病后，短時(shí)間內(nèi)即會(huì)迅速出現(xiàn)左心室重構(gòu)(left ventricular remodeling，LVRM)，即壞死心肌不協(xié)調(diào)拉長(zhǎng)、變薄，同時(shí)，未壞死心肌會(huì)出現(xiàn)離心性肥厚，最終導(dǎo)致心室容積上升、左心功能受損。LVRM的發(fā)生、發(fā)展是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的重要原因［1］。多數(shù)研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在AMI的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，也是影響患者預(yù)后的重要因子［2］。而MMPs很可能是通過(guò)影響LVRM從而改變患者預(yù)后。為明確患者LVRM的發(fā)展機(jī)制，筆者對(duì)廣州市荔灣區(qū)第二人民醫(yī)院2011年11月至2013年8月收治的42例AMI患者進(jìn)行了前瞻性分析，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取我院2011年11月至2013年8月收治AMI患者42例，選取標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病時(shí)間≤24 h，且經(jīng)臨床診斷確診［3］(持續(xù)胸痛時(shí)間超過(guò)30 min;相鄰2個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.2 mV，心電圖有動(dòng)態(tài)改變;血清CK-MB超過(guò)正常2倍)。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)失訪(fǎng); (2)圖像資料無(wú)法精確計(jì)算LVRM; (3)合并肝、腎、腦等重要臟器官病變; (4)妊娠、惡性腫瘤、外傷、感染者; (5)陳舊性心肌梗死; (6)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療［4］。在患者簽署知情同意書(shū)并由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，按照隨機(jī)數(shù)字表將其分為觀(guān)察組及對(duì)照組，每組21例。觀(guān)察組:男13例，女8例;年齡42～79歲平均年齡(59±7)歲;發(fā)病時(shí)間50 min～23 h，平均(1 ±4) h。對(duì)照組:男12例，女9例;年齡41～81歲，平均(57±7)歲;發(fā)病時(shí)間45 min～23 h，平均(11±4) h。同時(shí)選取我院同期健康體檢者30例為正常組其中男16例，女14例;年齡40～80歲，平均(58±7)歲。3組受試者年齡、性別比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組AMI患者均接受常規(guī)治療，包括臥床休息、吸氧、心電監(jiān)測(cè)、血壓監(jiān)測(cè)等常規(guī)護(hù)理，并使用常規(guī)止痛、強(qiáng)心、活血化瘀、抗凝、抗血小板聚集、降壓、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊等治療藥物。觀(guān)察組在此基礎(chǔ)上加用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)類(lèi)藥物，如雅施達(dá)(培哚普利片)、代文(纈沙坦膠囊)等，根據(jù)患者病情、過(guò)敏情況選擇合適藥物［5］。

1.3觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1基質(zhì)金屬蛋白酶:分別于入院即刻、治療1周后、治療6個(gè)月后抽取AMI患者肘靜脈血8 ml 3 000 r/min離心10 min后，去沉淀，使用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法對(duì)上清液MMP-9、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)進(jìn)行測(cè)定［6］。正常組受試者于入組時(shí)進(jìn)行測(cè)定。MMP-9、TIMPs試劑盒均購(gòu)自大連泛邦化工技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，MMP-9最低檢測(cè)濃度為0.1 ng/ml，曲線(xiàn)范圍0～10 ng/ml; TIMPs最低檢測(cè)濃度為10 ng/ml，曲線(xiàn)范圍0～1 500 ng/ml。

1.3.2LVRM:使用ACUSON-128XP二維超聲儀測(cè)定AMI患者入院即刻、治療半年后左心室舒張末內(nèi)徑(LVDd)左心室后壁厚度(PWT)和室間隔厚度(LVST)，根據(jù)Deverewx公式［7］計(jì)算LVM和LVMI。左心室肥厚判定標(biāo)準(zhǔn):男＞125 g/m2，女＞120 g/m2，輕度肥厚＜145 g/m2，中度肥厚145～165 g/m2;重度肥厚＞165 g/m2。LVRM標(biāo)準(zhǔn): (1) LVMI由正常變?yōu)樽笮氖曳屎?從輕度肥厚變?yōu)橹卸确屎窕蛴芍卸茸優(yōu)橹囟确屎? (2)在原來(lái)正常數(shù)值增加20 g/m2。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1AMI患者與正常組基質(zhì)金屬蛋白酶水平比較入院時(shí)AMI患者M(jìn)MP-9、TIMP-s顯著高于正常組，治療后患者M(jìn)MP-9、TIMP-s均顯著下降，其MMP-9降至正常，TIMP-s仍顯著高于正常組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

3　討論

表1　AMI患者與正常者血清MMP-9、TIMPs水平比較n=42，μg/L，±s

表1　AMI患者與正常者血清MMP-9、TIMPs水平比較n=42，μg/L，±s

注:與正常組比較，*P＜0.05;與入院即刻比較，#P＜0.05;與治療1周后比較，△P＜0.05

組別MMP-9　TIMP-s正常組入組即刻　4.08±1.05　442.97±62.85 AMI患者入院即刻　7.58±1.63*　892.60±105.36*治療1周后　4.95±1.21* #　858.31±99.83* #治療6個(gè)月后　4.29±1.27#△　850.03±95.64*#

2.22組AMI患者M(jìn)MP-9平比較2組患者治療后MMP-9水平均顯著下降，觀(guān)察組下降程度更為明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組AMI患者M(jìn)MP-9水平比較n=21，μg/L，±s

表2　2組AMI患者M(jìn)MP-9水平比較n=21，μg/L，±s

注:與入院即刻比較，*P＜0.05;與治療1周后比較，#P＜0.05

組別　入院即刻　治療1周后　治療6個(gè)月后觀(guān)察組　7.63±1.59　4.78±1.27*　4.02±1.36*#對(duì)照組　7.54±1.68　5.27±1.83*　4.63±1.45* #t值0.894　2.773　3.505 P值?。?.05　＜0.05?。?.05

2.32組AMI患者LVRM情況比較2組患者LVRM發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，觀(guān)察組LVRM逆轉(zhuǎn)率為80.00%顯著高于對(duì)照組的46.15% (P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4不良反應(yīng)2組患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

表3　2組AMI患者LVRM情況比較n=21，例(%)

LVRM是AMI后常見(jiàn)的進(jìn)行性生理、病理階段這一階段的主要表現(xiàn)包括心肌細(xì)胞的凋亡、壞死、肥大、延長(zhǎng)、心肌肥厚等，是導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能完整性變化的主要原因，隨著LVRM的進(jìn)展，患者心室擴(kuò)張、基質(zhì)纖維化加劇，最終可導(dǎo)致心力衰竭，影響其預(yù)后，威脅其生命［8］。MMP-9屬于MMP中的明膠酶，可以降解纖維帽中的膠原蛋白如Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ型膠原及副纖維蛋白、彈性蛋白等。Ⅳ型膠原是粥樣斑塊基底膜和纖維帽的重要組成部分，明膠酶對(duì)其降解促進(jìn)中膜內(nèi)平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移，加速了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程并導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定。

本研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者血漿中MMP-9水平較正常者明顯升高，進(jìn)一步證實(shí)了炎癥過(guò)程在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中起非常重要的作用，且說(shuō)明MMP-9水平在預(yù)測(cè)冠心病的嚴(yán)重程度上具有至關(guān)重要的意義。TIMPs可以共價(jià)鍵形式集合MMPs，從而特異性抑制MMPs活性。隨著AMI患者M(jìn)MP-9的升高，其TIMPs亦顯著上升，提示機(jī)體的代償作用可在一定程度上減輕炎性反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)膠原沉積的減少，在一定程度上能夠避免室壁瘤、心臟破裂的發(fā)生，提示可通過(guò)抑制MMP-活性、提高TIMPs活性達(dá)到靶向治療AMI后LVRM的目的。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ACEI/ARB類(lèi)藥物后，觀(guān)察組患者M(jìn)MP-9水平顯著降低，且其逆轉(zhuǎn)重構(gòu)比例顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明ACEI/ARB類(lèi)藥物能夠明顯抑制MMP-9活性，從而降低梗死心肌白細(xì)胞浸潤(rùn)，避免殘留壞死區(qū)域的擴(kuò)大，從而促進(jìn)AMI后損傷愈合，亦有助于心臟間質(zhì)重構(gòu)的加速。此外，AMI患者心肌無(wú)進(jìn)一步壞死情況下，梗死區(qū)于梗死后數(shù)小時(shí)時(shí)既發(fā)生心肌變薄、拉長(zhǎng)和外向外膨隆這一稱(chēng)為梗死伸展，在梗死1年后仍然持續(xù)存在、導(dǎo)致心室重構(gòu)。心室重構(gòu)是心機(jī)梗死患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ACEI/AR類(lèi)藥能降低左心室舒張末容積，預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)LVRM改善左心室功能［9］。然而2組患者LVRM發(fā)生率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明ACEI/ARB類(lèi)藥物的應(yīng)用在避免LVRM發(fā)生方面意義不大，其改善AMI患者預(yù)后主要通過(guò)對(duì)逆轉(zhuǎn)重構(gòu)的促進(jìn)。而Zamilpa等［10］指出，PCI溶栓治療雖然可明顯改善患者癥狀，但在預(yù)防其LVRM發(fā)生、發(fā)展中的作用并不明顯，仍無(wú)法有效避免梗死膨展、心室擴(kuò)大和心室腔解剖學(xué)形態(tài)的變化，因此，在今后的研究中，可考慮以MMPs抑制劑減輕LVRM的進(jìn)展，進(jìn)而有效改善患者臨床癥狀、降低LVRM發(fā)生率、提高其預(yù)后及生存質(zhì)量。

綜上所述，MMP-9升高與AMI患者LVRM發(fā)生具有密切關(guān)聯(lián)，而ACEI/ARB類(lèi)藥物能夠有效抑制MMP-9升高，促進(jìn)LVRM的逆轉(zhuǎn)，在預(yù)防心血管事件、改善患者預(yù)后方面具有較好的臨床應(yīng)用前景。

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(收稿日期:2014－11－06

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.013

【文章編號(hào)】1002－7386(2015) 09－1325－03

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 542.2