缺氧與脂肪組織胰島素抵抗

楊朝強 李赟晨 黃芳

(中國藥科大學中藥藥理教研室 江蘇 南京 211198)

缺氧與脂肪組織胰島素抵抗

楊朝強 李赟晨 黃芳*

(中國藥科大學中藥藥理教研室 江蘇 南京 211198)

肥胖患者脂肪細胞肥大導致缺氧，缺氧誘導因子1α(HⅠF－1α)高度表達。缺氧使得糖穩態失衡，HⅠF－1α調控細胞外基質蛋白高度表達導致脂肪組織纖維化、炎性反應，引起脂肪組織功能紊亂，最終導致胰島素抵抗。

缺氧;脂肪組織;炎癥;胰島素抵抗

上世紀末本世紀初發現炎性細胞因子TNF－α引起胰島素抵抗而水楊酸鈉可通過抑制ⅠKKβ/NF－κB途徑改善胰島素抵抗［1］，揭示了炎性反應與胰島素抵抗的病理關系，開辟了通過抗炎干預胰島素抵抗的新途徑。現已認識到脂肪組織不僅是能量儲存組織，亦是重要的內分泌組織。肥胖患者脂肪組織存在大量的炎性細胞浸潤，因炎性反應而導致脂肪因子表達或分泌紊亂，通過旁分泌或內分泌途徑，導致局部和系統性胰島素抵抗的發生。

胰島素的主要生物學作用是參與機體內糖脂代謝調節，維持機體糖穩態。其發揮作用主要是通過與其受體結合，引起下游的信號通路級聯反應。胰島素與其受體結合后，炎性條件下，引起ⅠRS－1絲氨酸磷酸化表達明顯升高，抑制了ⅠRS－1酪氨酸磷酸化，使ⅠRS－1/PⅠ3K/Akt信號通路受阻，胰島素抵抗發生。在內皮細胞ⅠRS－1/PⅠ3K/Akt/eNOS通路受阻，同時缺氧使誘導型一氧化氮合酶表達降低，精氨酸酶1表達升高，NO產生障礙［2］，發生血管內皮功能紊亂，在脂肪細胞，ⅠRS－1/PⅠ3K/Akt/GLUT4通路受阻，GLUT4由胞內向胞外易位受阻，脂肪組織攝取葡萄糖障礙，機體氧化供能受損，機體穩態失衡。

肥胖患者脂肪細胞肥大，并伴有組織血管化，導致脂肪組織缺氧［2］，代謝由有氧代謝向無氧代謝轉化，引起機體供能不足，要通過大量攝取葡萄糖并同時加強糖酵解和脂解作用，為機體提供更多能量，該過程產生大量的丙酮酸和游離脂肪酸(FFAs)。缺氧能夠激活丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)［3］，抑制丙酮酸脫氫酶(PDH)活性，PDH使丙酮酸轉化為乙酰輔酶A(CoA)，進入三羧酸循環(TCA)產生能量供應機體，缺氧使該過程受阻，機體供能不足，促使糖元和脂肪分解進行供能并產生大量FFAs。缺氧在PDK抑制PDH的同時活化了乳酸脫氫酶(LDH)［3］，使大量丙酮酸向乳酸(LD)轉化，造成機體乳酸大量積聚，與脂肪分解產生的大量FFAs一起引起炎性反應。同時，FFAs則會通過腺苷酸轉位酶2(ANT2)介導的解耦合呼吸誘導氧消耗增加，加重缺氧并引起胰島素抵抗［2］。

缺氧導致HⅠF－1α高度表達，HⅠF－1α可調控纖維連接蛋白(fibronectin)和膠原蛋白(collagens)等細胞外基質蛋白高度表達導致脂肪組織纖維化發生［4］。脂肪細胞可塑性降低，逐漸發生凋亡或壞死，從而使大量巨噬細胞募集，引起炎性浸潤和炎性介質TNF－α、ⅠL－6等的大量釋放，導致脂肪細胞炎性反應，脂肪因子表達和釋放紊亂，即脂肪組織功能紊亂，并最終導致胰島素抵抗。

缺氧使得脂肪組織發生炎性反應，脂肪組織功能紊亂，脂肪因子表達發生錯誤，有致炎作用的leptin表達量升高，抗炎作用的adiponectin表達量降低，而adiponectin可作為胰島素增敏劑，增加靶組織對胰島素的敏感性，有利于胰島素在機體發揮作用，缺氧使得adiponectin表達減少，則靶組織對胰島素敏感性降低，促進了脂肪組織胰島素抵抗的發生。

脂肪組織不僅是能量儲存組織，亦是重要的內分泌組織，分泌上百種脂肪因子通過內分泌和旁分泌參與調節機體穩態。脂肪組織功能紊亂則會引起系列代謝綜合征，代謝綜合征可以看作是慢性的胰島素抵抗癥。改善胰島素抵抗，有利于治療各種代謝綜合征，而改善胰島素抵抗的重點則在于控制炎癥。由上述內容可知，炎癥基本由脂肪組織缺氧引起，那么控制炎癥、改善胰島素抵抗則可從源頭做起，即控制缺氧。

［1］Yuan，M.Reversal of obesity and diet induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of ⅠKKβ.Science 2001，293:1673－1677.

［2］Lee Y S，Kim J，Osborne O，et al. Ⅰncreased Adipocyte O2 Consumption Triggers HⅠF －1α，Causing Ⅰnflammation and Ⅰnsulin Resistance in Obesity［J］.Cell，2014，157(6):1339 －1352.

［3］Papandreou Ⅰ，Cairns R A，Fontana L，et al.HⅠF －1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption［J］.Cell metabolism，2006，3(3):187－197.

［4］Halberg N，Khan T，Trujillo M E，et al.Hypoxia－inducible factor 1α induces fibrosis and insulin resistance in white adipose tissue［J］.Molecular and cellular biology，2009，29(16):4467－4483.

R977.1+5

B

1009－6019(2015)11－0281－02