妊娠期代謝相關性疾病對母兒預后的影響分析

陳芃 秦遷 王姣 王守俊

(鄭州大學第一附屬醫院內分泌與代謝病科 河南鄭州 450052)

妊娠期間，由于胚胎、胎兒生長發育的需要，在胎盤產生的激素參與下及神經內分泌的影響下，孕婦體內各系統發生一系列適應性的解剖和生理變化［1］。妊娠激素的作用使母體易出現一系列代謝異常。妊娠期代謝性疾病是包括子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠期代謝綜合征和妊娠期肥胖等在內的一組疾病。2011年美國心臟學會發布的女性心血管疾病預防指南首次明確地將代謝綜合征、子癇前期和妊娠期糖尿病列為女性心血管疾病的高危因素。鑒于甲狀腺功能與妊娠期代謝密切相關及對母兒健康的重要意義，本文將從妊娠期糖尿病、妊娠期甲狀腺疾病、妊娠期高血壓疾病和妊娠期肥胖4個方面，分別分析其對母兒的影響。

1 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)

妊娠期糖尿病是妊娠期首次發現或發生的任何程度的葡萄糖耐量下降或明顯的糖尿病，無論是否需胰島素治療，也不論分娩后這一情況是否持續，均可診斷為GDM。大量研究表明，年齡、種族、地域、不良孕產史和糖尿病家族史等是影響GDM的主要因素。Baker等［2］認為，孕前BMI過高，尤其是病態肥胖，是年輕孕婦發展為GDM或糖耐量異常的高危因素。Harville等［3］研究表明，孕前高血脂亦會增加 GDM發生的風險。因此，妊娠前的代謝狀態可影響GDM的發生。妊娠合并糖尿病對母兒的影響及影響程度取決于糖尿病病情及血糖控制水平。越來越多證據表明，GDM顯著增加了母兒近、遠期不良預后的風險［4］。

1．1 孕婦的預后

1．1．1 糖尿病 GDM婦女分娩后血糖可恢復正常，但有若干年后發生2型糖尿病的高度危險性，這一觀點已得到廣泛認同。盡管如此，GDM患者中被報道進展為糖尿病的比率是3% ～70%，如此大的變異范圍可能是由于基因的差異，診斷標準的不同以及隨訪時間的長短不一［5］。研究表明，產前和產后母親生活方式和營養的干預，可以避免或延遲GDM患者產后2型糖尿病的發生和發展［6］。此外，GDM患者中可能存在各種類型糖尿病，因此，應在產后6周復查，確認其歸屬及分型，并長期追蹤觀察。

1．1．2 代謝綜合征 代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是心血管病的多種代謝危險因素(與代謝異常相關的心血管病危險因素)在個體內集結的狀態，MS的中心環節是肥胖和胰島素抵抗，其主要組成成分為肥胖癥尤其是中心性肥胖、2型糖尿病或糖調節受損、血脂異常以及高血壓，但它所涉及的疾病狀態還包括非酒精性脂肪肝病等多種疾病。GDM和糖耐量異常，使產后3個月內代謝綜合征發生的可能性增加，這一結果支持妊娠期血糖異常或許存在潛在性的代謝綜合征的理論［7］。產后妊娠期糖尿病和肥胖均與不良妊娠結局相關，且當兩者同時存在時的不良影響大于兩者單獨存在時［8］。

1．1．3 心血管疾病與高血壓 血脂及糖代謝的異常均可增加GDM婦女心血管疾病的發生風險。心血管系統疾病是GDM患者的潛在性遠期結局。GDM并發妊娠期高血壓疾病可能與存在嚴重胰島素抵抗狀態及高胰島素血癥有關。糖尿病孕婦因糖尿病導致廣泛血管病變，使小血管內皮細胞增厚及管腔變窄，組織供血不足，從而導致高血壓的發生。Dunne等［9］研究表明，懷孕導致的高血壓和(或)子癇前期是人群中女性的3倍多。糖尿病孕婦一旦并發高血壓，病情較難控制，對母兒極不利。

1．2 子代的預后

1．2．1 巨大兒 胎兒體質量達到或超過4 000 g稱為巨大兒。GDM孕婦超重或BMI過高是發生巨大兒的重要危險因素，其巨大兒的發生率顯著高于無糖尿病孕婦。巨大兒是GDM孕婦胎兒主要的不良結局，其發生肩難產、產傷、低血糖和呼吸窘迫的風險較高，且風險程度與其體質量直接相關。此外，高出生體質量也與成年后代謝綜合征發生風險的增加有關，但其關系是U型的非線性關系［10］。

1．2．2 畸形 胎兒畸形與受孕后最初數周高血糖水平密切相關，是造成圍生兒死亡的重要原因，以心血管畸形和神經系統畸形最常見。Hrabovski等［11］認為，GDM孕婦的胎兒先天性心血管和呼吸系統畸形的發生率是健康孕婦胎兒的6～8倍。

1．2．3 胎兒生長受限、流產和早產 妊娠早期高血糖有抑制胚胎發育的作用，導致孕早期胚胎發育落后，最終導致胚胎死亡而流產。合并羊水過多易發生早產，并發妊娠期高血壓疾病、胎兒窘迫等并發癥時，常需提前終止妊娠。Kajantie等［12］研究發現，孕35周之前的早產兒，成年后易發生2型糖尿病。

1．2．4 遠期風險 胎兒在成年后發生的多種代謝性疾病與GDM婦女的宮內環境有關，這一現象被稱為“胎兒編程”，具有“代謝記憶”。GDM婦女的后代中，成年后發生高血壓、肥胖、糖耐量異常和血脂異常的概率較高，GDM可改變新生兒血漿脂代謝，使其對低密度脂蛋白血癥早期易感，從而導致成年期冠狀動脈疾病發生的風險大大增加［13］。而產婦的營養過剩，尤其是高脂肪和糖的攝入，在編程巨大兒的成年期心血管疾病中起關鍵作用，巨大兒的并發癥包括代謝異常、抗氧化狀態的降低、免疫系統紊亂和成年期潛在的代謝綜合征的發生。Tobias等［14］研究發現，孕前堅持一些良好的飲食習慣與GDM發生風險的降低密切相關，這些飲食習慣包括大量攝入水果、蔬菜、全谷類、堅果和豆類，以及低攝入量的紅肉和肉類加工品。同時，增加體力活動、避免妊娠期體質量增加將有益于孕婦和后代的長期健康［15］。

2 妊娠期甲狀腺疾病

甲狀腺功能正常對健康的生殖系統十分重要，雌性激素的變化可引起甲狀腺功能異常，導致月經紊亂。自身免疫性甲狀腺疾病是妊娠期甲狀腺功能異常的最主要原因，橋本甲狀腺炎與流產關系密切，且可由于妊娠期甲狀腺激素需求增加而首發于妊娠期［16］。妊娠期的自身免疫性甲狀腺疾病還可能增加產后甲狀腺炎的發病風險［17］。妊娠期發生的甲狀腺疾病主要表現為甲狀腺功能減退，也可表現為甲狀腺功能亢進。兩者可以是同一患者在疾病不同時期的表現。

2．1 甲狀腺功能減退的母兒預后 妊娠期發生甲狀腺功能減退可導致胎兒神經系統認知功能不可逆的損害和缺陷。van Mil等［18］研究發現，在一般人群中，妊娠期間孕婦甲狀腺功能即使發生很小的變化，也可影響胎兒的大腦發育。此外，產后甲狀腺功能減退會增加兒童癲癇和熱性驚厥的發生風險［19］。孕20周內的甲狀腺功能減退可導致胎兒流產、發育不良和一些先天性畸形［20］。孕期的甲狀腺功能減退和甲狀腺自身抗體的陽性可致早產，也可能與遠期的甲狀腺疾病相關，并增加糖尿病的患病風險［21］。而有研究發現，妊娠早期母體TSH水平的升高與女童多動癥的發生顯著相關［22］。

2．2 甲狀腺功能亢進的母兒預后 同甲狀腺功能減退一樣，甲狀腺功能亢進亦可影響懷孕過程和對胎兒造成不利影響，增加兒童癲癇和熱性驚厥的發生風險［18－19］。患有Graves病的孕婦，其新生兒發生甲狀腺功能亢進者較為罕見［23］。Graves病在孕晚期甲狀腺毒癥可得以緩解，但分娩后又可加重［16］。

3 妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病是妊娠期特有的疾病，強調生育年齡婦女發生高血壓、蛋白尿癥狀與妊娠的關系，分為妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發子癇前期以及妊娠合并慢性高血壓。子癇前期是一種妊娠期特有的多器官、與產婦和新生兒發病率和死亡率顯著相關的疾病。初產婦、孕婦年齡過小或大于35歲、多胎妊娠、妊娠期高血壓病史及家族史、慢性高血壓、慢性腎炎、抗磷脂抗體綜合征、糖尿病、肥胖、營養不良、低社會經濟狀況，均與妊娠期高血壓疾病發病風險的增加密切相關。其中，子癇前期目前還沒有最佳的治療策略以指導臨床實踐。子癇前期是一種漸進性疾病，在一些情況下，為了母兒安全，分娩必須終止。而由此發生的早產所導致的新生兒的不良結局不僅限于早期早產兒，晚期早產兒約占2/3并具有較高的發病率和死亡率［24］。妊娠期高血壓疾病還可增加心血管系統疾病的風險、剖宮產率，并導致胎兒宮內生長受限、呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結腸炎、腦癱等。

3．1 孕婦的預后 研究表明，子癇前期的孕婦有較高的心血管疾病的患病風險，所以生活方式的干預和長期隨訪顯得尤為重要［25］。子癇前期孕婦的剖宮產率高于健康孕婦，但多數子癇前期孕婦仍可通過陰道分娩［26］。此外，吸煙雖可降低子癇前期的發病風險，但子癇前期患者吸煙會導致妊娠不良結局［27］。而合并糖尿病時，其對母嬰結局的影響更為不利。

3．2 子代的預后 重度子癇前期是胎兒宮內死亡的重要危險因素。子癇前期的特點是子宮胎盤血流減少和缺血狀態，是胎兒宮內發育遲緩的重要危險因素。產婦子癇前期會導致新生兒血小板減少癥，通常血小板少于150 000/μl，50%的子癇前期產婦新生兒有中性粒細胞減少，但發生感染或敗血癥的風險并未增加。研究表明，支氣管肺發育不良發生于子癇前期孕婦的新生兒，但只有當子癇前期嚴重到能夠導致胎兒宮內發育遲緩時才會發生。子癇前期還可對胎兒神經系統的發育產生影響，一些證據表明，子癇前期可以增加腦癱發生的風險。子癇前期是早產兒壞死性小腸結腸炎發生的重要因素，并且其發病率和嚴重程度顯著增高。產婦子癇前期也可能導致胎兒起源的成人疾病的發生，流行病學研究表明，妊娠期暴露于子癇前期的嬰兒，其成人期患糖尿病和心血管系統疾病的風險增加［24］。子癇前期孕婦的高尿酸血癥可以識別母兒的不良結局。因而，孕早期篩查、教育、降壓治療和硫酸鎂的應用等可以改善預后，有薈萃分析表明，對高危孕婦每天口服小劑量的阿司匹林有明確的預防子癇前期的作用，并不增加孕產婦病死率、剖宮產率、新生兒心室內出血率以及新生兒其他部位出血的風險［28］。

4 妊娠期肥胖

4．1 孕婦的預后 妊娠期肥胖孕婦發生難產、產后出血、產褥期感染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等近、遠期并發癥的風險顯著高于正常孕婦［29］。妊娠期體質量增加與產婦的遠期腹型肥胖相關，孕前超重和肥胖與不良產后結局的關系密切［30］。

4．2 子代的預后 妊娠期肥胖可導致早產、流產、先天性畸形、巨大兒和兒童肥胖。懷孕初期的肥胖與胎兒和嬰兒死亡顯著相關［31］。Madsen等［32］發現，妊娠期肥胖孕婦的后代發生心血管系統疾病的風險較高。而良好的產前護理可減少因孕前超重和肥胖所致的母嬰不良結局，早期強化醫學營養和生活方式干預可減少孕期體質量增加和改善母嬰預后，孕前教育以建立肥胖的健康風險意識有利于避免妊娠期肥胖的發生［33］。

5 結語

妊娠期代謝相關性疾病的診斷一旦成立，即表明近、遠期母兒的健康有著很大的風險。對于孕產婦，妊娠期代謝性疾病可顯著提高其遠期糖尿病、心血管疾病和代謝綜合征的發生風險，除此之外，其他與妊娠期代謝異常有關的危險因素和疾病也有待進一步研究證實。加強孕前教育、體質量控制、營養和生活方式的干預能有效改善預后。而對于子代，其近期預后如早產、死產、畸形、胎兒宮內生長受限，遠期預后如糖尿病(包括糖耐量異常)、肥胖、代謝綜合征、心血管系統疾病、神經系統疾病的風險性顯著增加。對于成人疾病的胎兒起源以及“胎兒編程”有待進一步探索和研究。因此，對于嬰幼兒和兒童的照顧，應該更加重視這種風險性，避免危險因素，建立防止疾病發生發展的措施，如體質量管理、運動和良好生活習慣的形成有助于降低其成年期發生相關疾病的風險。

［1］ 樂杰．婦產科學［M］．北京:人民衛生出版社，2008:21．

［2］ Baker A M，Haeri S．Estimating risk factors and perinatal outcomes for gestational diabetes and impaired glucose tolerance in teen mothers［J］．Diabetes Metab Res Rev，2012，28(8):688 －691．

［3］ Harville E W，Viikari JS，Raitakari O T．Preconception cardiovascular risk factors and pregnancy outcome［J］．Epidemiology，2011，22(5):724－730．

［4］ Reece E A．The fetal and maternal consequences of gestational diabetes mellitus［J］．J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23(3):199－203．

［5］ Malcolm J．Through the looking glass:gestational diabetes as a predictor of maternal and offspring long－ term health［J］．Diabetes Metab Res Rev，2012，28(4):307 －311．

［6］ Kim SH，Kim MY，Yang JH，et al．Nutritional risk factors of early development of postpartum prediabetes and diabetes in women with gestational diabetes mellitus［J］．Nutrition，2011，27(7 －8):782 －788．

［7］ Retnakaran R，Qi Y，Connelly PW，et al．Glucose intolerance in pregnancy and postpartum risk of metabolic syndrome in young women［J］．JClin Endocrinol Metab，2010，95(2):670 －677．

［8］ Catalano P M，McIntyre H D，Cruickshank JK，et al．The hyperglycemia and adverse pregnancy outcome study:associations of GDM and obesity with pregnancy outcomes［J］．Diabetes Care，2012，35(4):780－786．

［9］ Dunne F P，Avalos G，Durkan M，et al．ATLANTIC DIP:pregnancy outcomes for women with type 1 and type 2 diabetes［J］．Ir Med J，2012，105(5 Suppl):6 －9．

［10］ Lucchini R，Barba G，Giampietro S，et al．Macrosomic infants:clinical problems at birth and afterward ［J］．Minerva Pediatr，2010，62(3 Suppl 1):65－66．

［11］ Hrabovski I，Milasnovic'L，Grujic'Z，et al．Influence of glucose homeostasis on maturation and ontogenesis of fetus［J］．Med Pregl，2011，64(11－12):552－556．

［12］ Kajantie E，Osmond C，Barker D J，et al．Preterm birth － － a risk factor for type 2 diabetes?The Helsinki birth cohort study［J］．Diabetes Care，2010，33(12):2623 －2625．

［13］ Eslamian L，Akbari S，Marsoosi V，et al．Association between fetal overgrowth and metabolic parameters in cord blood of newborns of women with GDM［J］．Minerva Med，2013，104(3):317 －324．

［14］ Tobias D K，Zhang C，Chavarro J，et al．Prepregnancy adherence to dietary patterns and lower risk of gestational diabetes mellitus［J］．Am J Clin Nutr，2012，96(2):289 －295．

［15］ Yessoufou A，Moutairou K．Maternal diabetes in pregnancy:early and long－term outcomes on the offspring and the concept of“metabolic memory”［J］．Exp Diabetes Res，2011，2011:218598．

［16］ Führer D．Thyroid illness during pregnancy［J］．Internist(Berl)，2011，52(10):1158 －1166．

［17］ Karger S，Führer－ Sakel D．Thyroid diseases and pregnancy［J］．Med Klin(Munich)，2009，104(6):450 －456．

［18］ van Mil N H，Steegers－ Theunissen R P，Bongers－ Schokking J J，et al．Maternal hypothyroxinemia during pregnancy and growth of the fetal and infant head［J］．Reprod Sci，2012，19(12):1315 －1322．

［19］ Andersen SL，Laurberg P，Wu CS，et al．Maternal thyroid dysfunction and risk of seizure in the child:a Danish nationwide cohort study［J］．J Pregnancy，2013，2013:636705．

［20］ Su P Y，Huang K，Hao JH，et al．Maternal thyroid function in the first twenty weeks of pregnancy and subsequent fetal and infant development:a prospective population － based cohort study in China［J］．J Clin Endocrinol Metab，2011，96(10):3234 －3241．

［21］ M?nnist?T，V??r?sm?ki M，Pouta A，et al．Thyroid dysfunction and autoantibodies during pregnancy as predictive factors of pregnancy complications and maternal morbidity in later life［J］．JClin Endocrinol Metab，2010，95(3):1084 －1094．

［22］ P?kkil?F，M?nnist?T，Pouta A，et al．The impact of gestational thyroid hormone concentrations on ADHD symptoms of the child［J］．J Clin Endocrinol Metab，2014，99(1):e1 － e8．

［23］ Petignot S，Nyamugabo K，Socin H V，et al．Neonatal hyperthyroidism:clinical pattern and therapy［J］．Rev Med Liege，2013，68(10):531－536．

［24］ Backes C H，Markham K，Moorehead P，et al．Maternal preeclampsia and neonatal outcomes［J］．J Pregnancy，2011，2011:214365．

［25］ Koual M，Abbou H，Carbonnel M，et al．Short－ term outcome of patients with preeclampsia ［J］．Vasc Health Risk Manag，2013，9:143－148．

［26］ Kim L H，Cheng Y W，Delaney S，et al．Is preeclampsia associated with an increased risk of cesarean delivery if labor is induced? ［J］．J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23(5):383 －388．

［27］ Miller E C，Cao H，Wen SW，et al．The risk of adverse pregnancy outcomes is increased in preeclamptic women who smoke compared with nonpreeclamptic women who do not smoke［J］．Am JObstet Gynecol，2010，203(4):334．e1 － e8．

［28］ Duley L，Henderson － Smart D J，Meher S，et al．Antiplatelet agents for preventing pre － eclampsia and its complications［J］．Cochrane Database Syst Rev，2007，18(2):CD004659．

［29］鐘萍，姚軍，陽華．孕期肥胖與圍生期關系的研究［J］．山東醫藥，2009，(52):74 －75．

［30］ Choi SK，Park I Y，Shin JC．The effects of pre－pregnancy body mass index and gestational weight gain on perinatal outcomes in Korean women:a retrospective cohort study［J］．Reprod Biol Endocrinol，2011，9:6．

［31］ Tennant PW，Rankin J，Bell R．Maternal body mass index and the risk of fetal and infant death:a cohort study from the North of England［J］．Hum Reprod，2011，26(6):1501 －1511．

［32］ Madsen N L，Schwartz SM，Lewin M B，et al．Prepregnancy body mass index and congenital heart defects among offspring:a populationbased study［J］．Congenit Heart Dis，2013，8(2):131 －141．

［33］ Reyes E，Martínez N，Parra A，et al．Early intensive obstetric and medical nutrition care is associated with decreased prepregnancy obesity impact on perinatal outcomes［J］．Gynecol Obstet Invest，2012，73(1):75－81．