母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤診斷和治療進展

陳亞麗 姜中興 陳丹丹 李英梅 郭榮

(鄭州大學第一附屬醫院血液科 河南鄭州 450052)

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一種罕見的高度侵襲性淋巴造血系統惡性腫瘤，病程兇險，進展迅速，極易復發，預后差。此病臨床表現以皮膚改變最為常見，亦可累及淋巴結、軟組織、外周血、骨髓及中樞神經系統，多發生于老年人，兒童及青少年發病較少見。由于發病率低，自首例報道以來，國內目前不到20例被報道，對腫瘤的認識仍處于探索中?，F總結國內外相關文獻，進一步提高對該病的認識。

1 概念和命名

BPDCN于1994年由Adachi等［1］首先報道，曾被命名為CD4+/CD56+無顆粒血液腫瘤、無顆粒CD4+NK細胞白血病、母細胞性NK細胞淋巴瘤。研究發現該腫瘤起源于漿細胞樣樹突細胞(pDCs);在2008年WHO頒布的第4版“造血及淋巴組織腫瘤分類”中正式將發生于皮膚、CD56+和CD4+，并表達CDl23、血樹突細胞抗原2和4(BDCA－2和BDCA－4)等漿細胞樣樹突細胞標記的腫瘤命名為母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤，并將其歸類于急性髓系白血病(AML)及其有關前體細胞惡性腫瘤，將不符合母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤標準的其他CD4+、CD56+腫瘤暫時命名為來源不確定的白血?。?］。

2 臨床特征

BPDCN發病率較低，自首例報道以來，全球有不到200例被報道［3］。2010年國內報道了首例BPDCN患者，自此有不到20例被報道。本病可發生于各個年齡段、任何地區，但多數為中老年，男女發病比例為2．2∶1 ～3．0∶1，發病年齡8 ～103 歲，中位年齡67歲［4］。盡管老年人高發，先天性及兒童病例也有報道。Yang等［5］報道了1例僅出生3 d的男性患兒。Jegalian等［6］報道了9例年齡小于18歲的患兒。

76%～85%的病例出現皮膚受累，多表現為孤立或多發性紅斑、結節、斑塊損害，或“擦傷樣”青斑，損傷直徑可從幾毫米到10 cm，其中以結節損害最常見(73%)，“擦傷樣”皮損少見(12%)且最具有暗示意義［2，7，8］，也可累及骨髓、淋巴結、軟組織、外周血，甚至中樞神經系統等［9－10］。約10%的患者表現為急性白血病，預后極差。樊詳山等［11］報道了1例僅累及淋巴結，而無皮膚受累的男性患者;Rauh等［9］報道了3例表現為白血病，而無皮膚損害的BPDCN病例。Takiuchi等［12］報道了1例以白血病起病，無皮膚、淋巴結、脾臟受累的老年男性患者。Matsuo等［13］報道了1例以雙眼瞼受損為主要表現的老年男性患者。Wang等［14］報道了1例以淋巴結和骨髓浸潤為主要表現，而無皮膚受累的23歲男性患者。Paluri等［15］報道了1例無皮膚和骨髓表現，僅以中樞神經系統受損為主要表現的28歲男性患者。

3 實驗室檢查

3．1 形態學 腫瘤細胞位于表皮和真皮之間，呈幼稚的母細胞樣，彌漫分布，大小中等，胞質噬堿性，核不規則，染色質細膩，無核仁或核仁不明顯，核分裂多見。腫瘤細胞常浸潤真皮而無表皮受累，隨著疾病進展可累及皮下脂肪，一般無血管侵犯或壞死［16］。

3．2 免疫表型 BPDCN 高表達 CD4、CD56、CD123、TCL1，也可表達血樹突狀細胞抗原2(BDCA2/CD303)、BDCA4/CD304、CD2AP和干擾素依賴分子 MxA。CD123通常染色較深，而CD4、CD56在某些情況下可以弱染色，極少數情況下不表達CD56;皮膚淋巴細胞相關抗原(CLA)在皮膚損傷病例中高表達;95%的患者表達CD43，通常不表達T細胞、B細胞、NK細胞和骨髓單核細胞相關抗原(如CD3、CD5、顆粒酶B1、TIA1、穿孔素、CD13、CD19、CD20、CD79a、PAX5、MPO、CD117 和溶菌酶及NK細胞標記的CD16、CD57、CD34和 CD10)，EBV、EBER 等均為陰性。另外，如CD68為粒細胞和組織細胞特異性表達抗原，在50%的BPDCN病例中有所表達;髓系抗原CD33常在BPDCN中表達;部分 T細胞相關抗原(如 CD2、CD7、CD43、CD45RA)也會出現在BPDCN病例中，1/3～1/2病例表達前體淋巴細胞抗原TdT，部分病例S－100蛋白陽性［6］，大部分病例也表達 CD38、HLA － DR［3，17］，細胞增殖標記物抗原 Ki67 也可出現在BPDCN病例中。

3．3 細胞遺傳學分析 60% ～70%的患者存在復雜核型，其中部分或全部染色體丟失最常見，如 5q21、5q34、12p13、13q13 －q21、6q23 － qter、15q、9 號染色體丟失。另外，7q22、3p丟失及Y染色體丟失也曾被報道。Patel等［18］首次報道了1例Y染色體缺失的BPDCN患者。

4 診斷及鑒別診斷

BPDCN診斷主要基于皮膚活檢，依據典型形態學表現、免疫學特征、細胞遺傳學特點等。其中免疫學表型最重要，免疫學分析可用于鑒別免疫學表型有交叉的其他血液腫瘤，尤其是在與AML、T－ALL、NK細胞白血病/淋巴瘤、T細胞白血病/淋巴瘤鑒別診斷方面。

4．1 皮膚髓系肉瘤 CD4、CD56、CD123、CD68、CD33、CD43、TdT等可表現為免疫組化陽性，BPDCN中也可為陽性，均常表現為皮膚受損，難以區分。CD123在皮膚髓系肉瘤中表達弱于BPDCN，MPO、CD117、CD34等在BPDCN中不表達的抗原在皮膚髓系肉瘤中通常為陽性，這些有助于鑒別診斷。

4．2 T淋巴母細胞淋巴瘤 BPDCN細胞呈母細胞樣，部分病例TdT陽性、CD7陽性，需要與淋巴母細胞淋巴瘤鑒別。T淋巴母細胞淋巴瘤患者多為青少年，表現為縱膈腫塊，CD2、CD3、CD5、CD7等T細胞特異性抗原通常為陽性，TdT通常為一致性強表達，可出現單克隆性TCR基因重排，少數病例CD4、CD56陽性，CD123、BDCA－2常為陰性可鑒別。

4．3 結外NK/T細胞淋巴瘤 兩者均CD56陽性，且都侵犯皮膚，但結外NK/T細胞淋巴瘤細胞形態多樣，可有血管周圍瘤細胞浸潤及血管破壞，常伴廣泛壞死;TIA1、穿孔素、粒酶B等細胞毒性物質免疫組化陽性，EBV和EBER也可為陽性，CD4、CD123、CD303、CD304和TdT等陰性，有助于鑒別。

5 預后及治療

BPDCN發病率低，侵襲性強，缺乏毒性較小的靶向治療藥物，預后極差，復發率高，中位生存期僅為12～16個月，2年生存率為33%，5年生存率為6%［19］。有研究顯示，患者年輕，發病年齡≤40歲，局限性皮膚受累，TdT高表達(超過50%的腫瘤細胞表達陽性)，積極采用急性白血病方案治療的患者預后較好。Jegalian等［6］對兒科病例研究顯示，S－100蛋白表達提示預后較好，無皮膚損害患者預后優于有皮膚損害者。Julia等［7］研究顯示，細胞增殖標記物抗原Ki67及CD303的表達也可延長生存期。Lucioni等［20］研究顯示，9p21．3基因丟失患者預后較差。

因為發病率較低，大規模的前瞻性臨床試驗研究受到限制，目前尚無明確的治療標準。臨床上常采用針對非霍奇金淋巴瘤的CHOP或類似CHOP方案、針對急性淋巴細胞白血病的Hyper－CVAD方案及急性髓系白血病治療方案等，也有嘗試采用5－氮雜胞苷嘧啶治療BPDCN，并取得了一定的緩解率，但緩解期較短［21］。Pemmaraju 等［22］對 10 例患者行 Hyper－CVAD方案治療，完全緩解率可達90%，中位生存期29個月。Feuillard等［23］對23例患者行類CHOP方案治療，完全緩解率達86%，中位緩解期為9個月。Suzuki等［24］對接受大劑量阿糖胞苷并異基因造血干細胞移植治療的6例患者進行回顧性分析，結果發現其中3例死于疾病進展，另外3例無病生存期分別為移植后11、22、37個月。Male等［25］報道了1例患者接受IA(阿糖胞苷和去甲氧柔紅霉素)3+7方案化療后骨髓完全緩解，后續行異基因造血干細胞移植后持續緩解18個月。Roos－Weil等［26］對39例化療后行異基因造血干細胞移植的BPDCN患者預后進行回顧性分析，發現在第1次化療緩解后進行同種異體造血干細胞移植，無病生存率(DFS)和總生存率(OS)較多次化療后或疾病進展時再行同種異體移植的效果好。Pagano等［4］對43例以白血病起病的BPDCN患者進行回顧性研究顯示，急性髓細胞白血病化療方案組、急性淋巴細胞白血病化療方案組、緩解后行同種異體造血干細胞移植組的中位生存時間分別為 7．1、12．3、22．7 個月。Gruson 等［27］通過對 7 例BPDCN患者研究，發現以左旋門冬酰胺酶為基礎的化療方案對初治或復發患者均有較好反應。Hatano等［28］報道了1例復發病例，采用減低劑量依托泊苷治療后獲得長時間緩解。周紅升等［29］研究提示，增強預處理聯合快速撤減免疫抑制劑、MRD檢測指導淋巴細胞輸注可能是改善早期預后的有效手段。

6 結語

BPDCN是一種罕見的、侵襲性強、預后差、進展快的血液系統惡性腫瘤，早診斷、早治療對疾病的預后至關重要;兒童BPDCN侵襲性相對較低，對高危急性淋巴細胞白血病化療方案反應好，造血干細胞移植一般在復發病例中考慮;對于成人患者，類急性淋巴細胞白血病或類急性髓系白血病化療方案可以獲得較好的緩解，但緩解期較短，研究發現在第1次化療緩解后進行同種異基因造血干細胞移植可延長總生存時間;對于復發患者，可考慮應用以左旋門冬酰胺酶為基礎的化療方案或減低劑量依托泊苷治療獲得長時間緩解。此外，有相當一部分初治或復發患者涉及中樞神經系統受累，及時診斷并及早行椎管內化療至關重要。更有效的治療方案仍有待進一步研究。

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