422例發熱伴血小板減少綜合征臨床特點分析

徐 哲，崔 寧，陳威巍，秦恩強，聶為民，袁 春，涂 波，許 文，趙 敏

發熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS）是由一種新型布尼亞病毒感染，以發熱伴血小板減少為主要表現的新發傳染病。迄今為止，我國河南、湖北、安徽、山東、江蘇和遼寧等11個省市均有病例報道，病情嚴重的患者最終可因多器官功能衰竭而死亡[1-3]。目前國內外針對SFTS的臨床研究較少，廣大醫務人員對該病的認識不足，致使部分患者被誤診誤治。本研究對422例SFTS患者的流行病學、臨床表現、實驗室檢查、診療及轉歸資料進行回顧性分析，探討SFTS臨床及流行病學特征，提高對該病的認識，為今后的臨床診療研究提供更多理論依據。

1 對象與方法

1.1 對象 研究對象為河南省信陽市某醫院2007年 4月 1日—2011年 5月 31日收治的 422例SFTS住院患者。參照《發熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》[4]診斷標準，422例均臨床診斷為SFTS。對其中271份血清標本行新型布尼亞病毒RNA檢測（由軍事醫學科學院微生物流行病學研究所檢測），151份為陽性，陽性率為55.72%。

1.2 研究方法 收集患者流行病學、臨床表現、實驗室檢查、診療及轉歸資料，進行回顧性分析。計算相應指標的發生率或構成比。計量資料呈正態分布者用x±s表示，非正態分布資料用中位數（四分位數間距）表示。

2 結 果

2.1 流行病學資料

2.1.1 時間分布 病例發病時間分布在4—11月，其中7月最多，為114例，占27.01%；11月最少，為21例，占4.98%。

2.1.2 性別與年齡分布 422例中，男164例，女258例，男女比例 1∶1.5。年齡分布為：0～9歲5例，10～19歲2例，20～29歲8例，30～39歲34例，40～49 歲92例，50～59歲 95例，60～69歲 110例，70～79歲73例，80歲以上 3例。平均年齡（51.4±13.0）歲，60～69歲年齡段發病人數最多，占26.07%。

2.1.3 職業分布 農民405例（95.97%），學生8例（1.90%），城鎮居民 6例（1.42%），教師 2例（0.47%），退休醫生1例（0.24%）。患者以農民為主。

2.1.4 地區分布 病例分布在全市10個區縣，其中商城縣病例最多，有167例（39.57%），淮濱縣最少，有1例（0.24%）。鄰近省份來院就醫患者有10例（2.37%）。見表1。

表1 422例SFTS地區分布Table1 Geographicaldistribution of422 patientsw ith SFTS

2.1.5 接觸史 419例（99.29%）發病前有在林區、草叢等地域野外活動史，或田間勞動史，92例（21.80%）有明確蜱叮咬史，14例（3.32%）有家庭聚集現象，6例（1.42%）有患者血液密切接觸史。

2.2 臨床表現

2.2.1 潛伏期 潛伏期最短為3 d，最長21 d，平均7.5 d。

2.2.2 癥狀 患者均有發熱，大多數（78.91%）為高熱，多表現為稽留熱，中等程度發熱占17.06%，低熱占4.03%。癥狀其次為乏力和肌肉酸痛。胃腸道及感染中毒癥狀也比較明顯。見表2。皮膚黏膜瘀點、瘀斑、腔道出血、神經系統癥狀多見于重癥患者，主要表現為不同程度的意識障礙和煩躁不安。肢體抖動、抽搐多見于危重病例。咳嗽和咳痰多見于原有慢性呼吸系統疾病或繼發肺部感染的患者。

2.2.3 體征 主要陽性體征為淺表淋巴結腫大伴觸痛，以單側腹股溝淋巴結下群腫大多見，占腫大淋巴結的46.18%（103/223）。腫大淋巴結恢復所需時間較長，絕大部分患者臨床生化指標恢復正常后淋巴結仍然腫大。92例（21.80%）有明確蜱叮咬史，其中伴淋巴結腫大者88例（95.65%），表現為蜱叮咬部位皮膚引流區域淋巴結腫大。皮膚瘀點及瘀斑多見于靜脈穿刺、肌內注射部位如四肢和臀部皮膚。較少數患者有相對緩脈或球結膜充血水腫或顏面部潮紅。見表3。

表2 422例主要臨床癥狀Table 2 M ajor clinicalsymptom sof 422 patientsw ith SFTS

表3 422例主要陽性體征Table 3 Major clinical signs of 422 patientsw ith SFTS

2.3 實驗室指標

2.3.1 全血細胞分析 422例病程中WBC和PLT均不同程度降低，多呈進行性降低。WBC為（0.1～1.0）×109/L 者 33 例（7.82%），（1.1～2.0）×109/L者169例（40.05%），（2.1～3.0）×109/L者 134例（31.52%），（3.1～3.9）×109/L者 86例（20.38%）。PLT 為（0～20）×109/L 者 80 例（18.96%），（21～50）×109/L者 252例（59.72%），（51～99）×109/L者 90例（21.33%）。嗜酸粒性細胞減少398例（94.31%）。貧血93例（22.04%），其中中度貧血6例（1.42%），輕度貧血87例（20.62%）。患者一般發病1～3 d內WBC下降，WBC下降1～2 d后PLT多開始下降。

2.3.2 尿常規 尿蛋白陽性者405例（95.97%），其中±～+者 36例（8.53%），++～+++者 347例（82.23%），++++者22例（5.21%）。尿潛血陽性者368例（87.20%），其中±～+者 76例（18.01%），++～+++者292例（69.19%）。尿沉渣檢測管型陽性105例（24.88%）。

2.3.3 生化學檢測 422例 ALT、AST、LDH均升高，ALT高于正常值上限（upper limits of normal,ULN）2～10倍者 276例（65.40%），AST高于 ULN 2～10倍者245例（58.06%），LDH高于ULN 2～10倍者376例（89.10%），414例（98.10%）表現為 AST水平高于 ALT。415例（98.34%）肌酸激酶（CK）升高，高于ULN 2～10倍者348例（82.46%）。208例（49.29%）谷氨酰轉肽酶（GGT）升高，85例（20.14%）清白蛋白（ALB）降低，67例（15.88%）血淀粉酶升高，97例（22.99%）血尿素氮（BUN）升高，70例（16.59%）血清肌酐（CRE）升高，61例（14.45%）血糖升高；92例（21.80%）出現電解質紊亂，其中低鉀血癥42例（9.95%），低鈉血癥46例（10.90%），低氯血癥14例（3.32%）。見表4。

2.3.4 凝血功能檢測 25例（5.92%）PT延長，161例（38.15%）APTT延長，103例（24.41%）TT延長，58例（13.74%）FIB水平升高。見表4。

表4 422例SFTS生化學檢測結果Table 4 Laboratory findings in 422 patientsw ith SFTS

2.4 治療

2.4.1 抗生素的應用 422例（100.00%）均靜脈滴注多西環素，100mg/次，1次/12h，療程3 d；其中107例（25.36%）聯合左氧氟沙星靜脈滴注，116例（27.49%）病程中有肺部感染或肺出血患者聯合第三代頭孢菌素靜脈滴注。根據細菌藥物敏感性試驗聯合應用亞胺培南/西司他汀9例（2.13%），氨基糖苷類11例（2.61%）。合并真菌感染8例（1.90%），予靜脈滴注氟康唑。

2.4.2 對癥支持治療 92例（21.80%）因PLT＜20×109/L或＜30×109/L且合并重要器官出血，如肺出血、消化道出血、嚴重皮膚大片瘀斑或血腫，給予輸注血小板，1 單位/次，1 次/d，療程 1～3 d，82 例出血癥狀停止。158例（37.44%）因ALB＜30g/L，或年齡大、體質差、嚴重食欲缺乏及意識障礙等，給予輸注新鮮冰凍血漿，200～400 ml/次，1 次/d，療程3～5 d，128例上述狀況明顯改善。70例（16.59%）因有神經系統癥狀和（或）體征，或繼發嚴重肺部感染者，給予靜脈輸注人血丙種球蛋白，15～20 g/次，1次/d，療程 3～5 d，62例癥狀明顯改善。15例（3.55%）因早期出現神經系統癥狀及抽搐，給予靜脈輸注甲潑尼龍琥珀酸鈉80～160mg/次，1次/d，療程 3～5 d，8例癥狀明顯減輕；77例（18.25%）因中性粒細胞絕對值計數＜0.8×109/L，給予皮下注射粒細胞集落刺激因子100～200μg/次，1次/d，療程3～5 d，77例中性粒細胞絕對值計數水平均有不同水平提高。102例（24.17%）因LDH、CK、AST和ALT顯著升高，給予靜脈輸注血必凈注射液，50～100 ml/次，1 次/12h，療程 5～7 d，83 例酶水平明顯下降。422例（100.00%）均給予甘草酸制劑等保肝、降酶治療。根據病情相應給予退熱、營養心肌、強心、利尿、化痰、平喘及止血等對癥治療。

2.5 轉歸 422例中，臨床治愈或好轉出院354例，死亡68例，病死率為16.11%。死亡原因為多臟器功能衰竭（43例），呼吸衰竭（10例），肺出血（8例），消化道出血（4例），腎衰竭、癲疒 間持續狀態、心力衰竭（各1例）。

3 討 論

2007年以來，我國河南、湖北、安徽省等11省市相繼發現并報告以發熱伴血小板減少為主要表現的感染性疾病病例。2010年5月，中國疾病預防控制中心發現病例標本中存在一種新型布尼亞病毒感染，后將此病毒命名為SFTS布尼亞病毒，并以SFTS命名所致疾病[1－2]。近來有文獻報道，本病的病原體可能在各地存在很長時間，日本學者曾報道本土確診病例[5-6]。SFTS是一種新發自然疫源性傳染病，無特異性臨床表現及體征，曾被誤診為人粒細胞無形體病、腎綜合征出血熱、登革熱、敗血癥、病毒性感冒、傷寒、斑疹傷寒、血小板減少性紫癜等疾病，疾病進展快，重癥患者可進展為多器官功能不全而死亡[2,7]。

本研究顯示，該病以50歲以上患者為主，未見學齡前兒童發病。患者多居住在丘陵地帶和山區，大多數患者（78.20%）無明確蜱叮咬史，但發病前2周均有林區、草叢等野外活動史或田間勞動史。這一點可能與蜱叮咬人的特性有關系：刺激性小，蜱蟲隱藏在皮膚褶皺等部位，叮咬后多數人無明顯過敏反應。該病發病時間為4—11月，其中7月病例數最多。地區分布具有聚集性。潛伏期最短為3 d，最長 21 d，平均 6～8 d。14例（3.32%）有家庭聚集現象，6例（1.42%）發病前有SFTS患者血液密切接觸史，均在接觸過患者血液后7～8 d發病，為疑似人傳人形式傳播的二代病例，提示在治療和護理危重患者時，尤其合并出血的患者，要加強隔離和防護，同時應禁止病房內陪護。

本研究顯示，SFTS患者全身中毒和消化道癥狀較突出，集中表現為發熱、乏力、全身肌肉酸痛、納差、腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀。全部患者均有發熱，以稽留高熱為主，半數患者伴有畏寒癥狀。主要陽性體征為淺表淋巴結腫大伴觸痛，以單側腹股溝淋巴結下群腫大多見；發生率排列第2位的體征為表情淡漠，其次為瘀點及瘀斑。實驗室檢測方面，全部患者病程中均有WBC、PLT不同程度降低，且多呈進行性降低。起病1～3 d內WBC下降，WBC下降1～2 d后PLT水平多開始下降。全部患者ALT、AST和LDH升高，多為中等程度升高。98.10%患者AST水平高于ALT。尿常規結果提示95.97%患者尿蛋白陽性，87.20%尿潛血陽性，但僅22.99%患者表現BUN升高，16.59%患者CRE升高。凝血功能檢測提示少部分患者（5.92%）PT延長。

本研究提示，對于不明原因發熱患者，如系成年農民、4—11月發病、3周內蜱蟲叮咬史或室外勞作史、居住地曾有類似病例發生等SFTS流行病學史，接診醫生應高度警惕SFTS可能，并仔細檢查患者淺表淋巴結，特別是腹股溝淋巴結下群，動態觀察 WBC、PLT、尿常規、肝酶（ALT、AST）、CK 等指標，以利于早期診斷。起病3 d內WBC下降，下降后2 d內PLT水平開始下降，更應警惕SFTS。輕型和普通型患者往往在治療2～3 d后退熱，臨床癥狀迅速好轉，平均住院7～10 d，預后良好，提示該病的輕型和普通型具有自限性。但如果患者出現皮膚黏膜瘀點瘀斑、腔道出血及神經系統癥狀，則提示病重，尤其出現腔道大出血和嚴重中樞神經系統癥狀時，高度提示病情兇險，預后不佳。

目前對于SFTS尚無特異性治療藥物及手段，本研究中治療主要為綜合支持對癥治療。為防止細菌及真菌感染，選用了相應抗生素及抗真菌藥物。對于明顯出血或PLT明顯降低者，酌情輸注PLT、血漿，收效良好。本組研究對于重型和危重癥病例的救治，早期使用了大劑量丙種球蛋白、血漿和PLT，但患者病情復雜，尚無法準確判斷療效，須進行大樣本病例對照臨床試驗。本研究對15例早期出現神經系統癥狀的重型患者嘗試應用了糖皮質激素沖擊療法，以抑制可能的中樞神經系統炎癥反應，8例癥狀明顯減輕，但由于樣本例數過小，其真實效果值得今后進一步探索。

蜱可以攜帶細菌、立克次體、螺旋體、病毒等多種病原體，蜱蟲咬傷患者不排外同時罹患SFTS和無形體感染。同為蜱媒傳染病、SFTS和人粒細胞無形體病，在發病季節、傳播媒介、易感人群、臨床表現、常規實驗室檢查等方面高度相似，臨床醫師很難鑒別，確診主要依靠病原檢測，但無形體的分離和鑒別難度大，檢測新型布尼亞病毒的專用試劑盒尚未推廣應用，等待血清學檢測結果需要數周，為避免延誤治療，本研究的患者均給予多西環素抗感染治療，似乎對阻斷病情進展有一定作用，但因多西環素沒有抗病毒作用，且臨床治療缺乏對照，故本研究還不能確定其治療作用，這也成為本研究的一大缺陷，所幸我們保留的血清樣本送檢無形體檢測均陰性。

本研究結果提示，SFTS患者全身中毒和消化道癥狀較突出，病程中多伴有 WBC、PLT、ALT、AST、LDH等實驗室生化檢測指標的明顯異常，但其臨床表現多樣化，在臨床診療過程中，應充分考慮多種因素，掌握危重癥SFTS病例的臨床特點，力爭做到早發現、早診斷，并采取切實有效的對癥支持治療，最大可能地降低病死率。SFTS為一種新發傳染病，其在發病機制及治療上仍有許多懸而未決的問題亟待解決，短時間內也不會出現針對性的治療藥物或預防疫苗，因此該病尚須進一步深入探索及研究。

[1]孫立平，童巧霞，揭盛華.發熱伴血小板減少綜合征研究進展［J］.中國媒介生物學及控制雜志，2014，25(1):87-89.

[2]Yu XJ,Liang MF,Zhang SY,et al.Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus in China［J］.2011,364(16):1523-1532.

[3]叢麗嫻.蓬萊市某醫院發熱伴血小板減少綜合征53例臨床資料分析［J］.傳染病信息，2015，28(1):32-35.

[4]中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.發熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）［EB/OL］.［2014-10-28］.http://www.moh.gov.cn/mohwsyjbgs/s8348/201010/49272.shtm l.

[5]李世波，薛川，丁賢君，等.浙江地區散發新型布尼亞病毒感染患者的臨床特點及其基因序列［J］.中華傳染病雜志，2012，30(5):268-272.

[6]Denic S,Janbeih J,Nair S,et al.Acute thrombocytopenia,leucopenia,and multiorgan dysfunction:the first case of SFTS bunyavirus outside China?［J］.Case Rep Infect Dis,2011,2011:204056.

[7]Liu K,Cui N,Fang LQ,et al.Epidemiologic features and environmental risk factors of severe fever with thrombocytopenia syndrome,Xinyang,China［J］.PLoS Negl Trop Dis,2014,8(5):e2820.