多西他賽為主的兩藥與三藥方案對低分化胃癌的療效研究

陳　浮　王　璐

作者單位:225001 揚州市蘇北人民醫院

多西他賽為主的兩藥與三藥方案對低分化胃癌的療效研究

陳浮王璐

作者單位:225001 揚州市蘇北人民醫院

【摘要】目的探討多西他賽聯合奧沙利鉑±替吉奧治療局部晚期不可切除的低分化胃癌患者的安全性及有效性。方法回顧性分析150例局部晚期不可切除的低分化胃癌患者的臨床資料。根據治療方案分為2組，每組75例患者。治療組1：多西他賽+奧沙利鉑(DOCOX組)=多西他賽60 mg/m2+奧沙利鉑130 mg/m2，每21天為1個周期。治療組2：多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧(DOCOX+ G)= DOCOX+替吉奧首次劑量400 mg/m2，后改為250 mg/m2，每7天為1個周期。以無進展生存期(PFS)為研究首要目標。緩解率，響應時間和安全的持續時間為次要研究目標。結果DOCOX組和DOCOX+ G組：胃癌比例分別為44%、41%，胃食管交界處癌變分別為51%、55%。兩種癌變皆有的比例分別為5%和4%。緩解速度分別為26.5%和38.0%。中位無進展生存期：4.7和5.1個月(95%可信區間(CI)3.0~5.6/4.3~5.9)； 1年生存率：39.1%和33.0%，中位總生存期：8.5和9.4個月； 反應時間中位數：7.3和5.6個月。3~4級治療相關的不良事件(%)包括中性粒細胞減少(50%，44%)，發熱性中性粒細胞減少(13%，19%)，腹瀉(12%，17%)，疲勞(12%，17%)和白細胞減少癥(7%，14%)。結論兩藥聯合方案治療療效并不差于三藥方案，并且不良反應可耐受，更適合老年患者，值得進一步研究。

【關鍵詞】胃腫瘤；化學療法；多西他賽；奧沙利鉑；替吉奧

Clinical Research of Docetaxel-containing Doublet regimen or Triplet Regimen for Poorly Differentiated Gastric Cancer

CHENFu,WANGLu.SubeiPeople'sHospital,Yangzhou,225001

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of docetaxel combined with oxaliplatin±Gio for ederly patients with locally advanced unresectable poorly differentiated gastric cancer.MethodsClinical data of 150 patients with locally advanced unresectable poorly differentiated gastric cancer were retrospectively analyzed.According to the treatment method,150 patients were divided into 2 groups each with 75 cases.Treatment Group 1(DOCOX)received docetaxel 60 mg/m2+ oxaliplatin 130 mg/m2,every 21 day was a cycle.Treatment Group 2(DOCOX + G)received DOCOX + Gio initial dose 400 mg/m2,later changed to 250 mg/m2,every 7 day was a cycle.Progression-free survival(PFS)was the primary research goal.Response rate,response time,and duration time of safty were the secondary research objectives.ResultsIn DOCOX group and DOCOX + G group,the ratio of gastric cancer were 44% and 41% respectively,the gastroesophageal junction carcinogenesis were 51% and 55% respectively,rates of 2 kinds of cancer were 5% and 4%.response rates were 26.5% and 38.0%,the median progression-free survival were 4.7 and 5.1 months(95% confidence interval(CI)3.0~5.6/4.3~5.9)； 1-year survival rates were 39.1% and 33.0%,median overall survival were 8.5 and 9.4 months；median reaction time were 7.3 and 5.6 months.Grade 3~4 treatment-related adverse events included neutropenia(50%,44%),febrile neutropenia(13%,19%),diarrhea(12%,17%),fatigue(12%,17%)and leukopenia(7%,14%).ConclusionThe efficacy of two-drug combination regimen is not worse than the three-drug regimen,and adverse reactions can be tolerated,it is more suitable for older patients,and it is worthy of further research.

【Key words】Gastric cancer；Chemotherapy；Docetaxel；Oxaliplatin；Gio

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:0401～0404)

近端胃癌或胃食管交界處的腺癌發病率在過去的二十年里逐年上升。80年代以來，低分化胃部惡性腫瘤以每年5%~10%的速度遞增，因此胃食管交界處/胃腺癌晚期治療仍然充滿挑戰。目前尚無單一的方案被認為是標準的方案。最近的一項隨機研究表明，多西他賽，順鉑和5-氟尿嘧啶聯合優于單獨使用順鉑或5-氟尿嘧啶。替吉奧是1種新型口服氟尿嘧啶類藥物(大鵬藥品工業株式會社)，可以作為不能切除的局部晚期或轉移性胃癌的特效藥物，近年來被廣泛用于臨床[1]。替吉奧聯合多西他賽+順鉑能否提高化療效果，我們做了相關研究。本研究回顧性比較了2008年1月至 2011年8月間采用多西他賽為主的兩藥與三藥方案治療150例低分化胃癌患者，對比不同治療方案的療效具有一定的臨床意義，現報告如下。

1資料與方法

1.1　臨床資料

回顧性分析我院自2008年1月至 2011年8 月腫瘤科收治的低分化胃癌患者的臨床資料。納入本研究共150例。入選標準：患者年齡≥18歲，病理檢查證實為胃食管交界處/Ⅳ期胃腺癌。體能狀態(PS)0-2分，預先存在≤1級的周圍神經病變。患者可以進行輔助放射治療加用5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣。150例患者分為2組:治療組1 75例。男性59例，女性16例。年齡25～82歲，平均年齡61.7歲；治療組2 75例。男性60例，女性15例。年齡25～83歲，平均年齡64.0歲。本研究獲得患者知情同意書和醫學倫理為的批準。

1.2　治療方法

治療組1：多西他賽60 mg/m2，靜脈輸注1 h；其次是奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈輸注2 h，第8和15天停藥休息。治療組2：多西他賽60 mg/m2，靜脈輸注1 h后，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈輸注2 h，其次是首劑量為400 mg/m2，靜脈輸注2 h的替吉奧(此后劑量改為250 mg/m2)，直到患者出現不可耐受的毒性。

1.3　評價標準

對計算機斷層掃描CT或磁共振成像MRI結果進行所有評估。治療期間體檢；合并用藥；評估PS；全血細胞計數與血小板計數；血清生化，電解質，毒性評估和緩解時間。毒性和不良反應事件按照(CTCAE)3.0版通用術語標準進行不良反應分級。參照固體腫瘤(RECIST，V1.0)委員會發布的國際標準評價治療效果。

1.4　統計方法

應用SPSS 19.0軟件進行統計分析。Kaplan-Meier法用于無進展生存期和總生存期(OS)和95%可信區間(CI)的計算分析。根據RECIST標準(1.0版)，采用完全相同二項式方法計算腫瘤反應。響應時間，響應持續時間，描述性統計資料采用Kaplan-Meier法進行分析。

2結果

2.1　基本情況

兩組患者男性居多[DOCOX：59例(79%)； DOCOX+ G：60例(80%)]。兩組年齡中位數分別為62和64歲。兩組3級(低分化)腫瘤患者分別占51%和55%；其中 95%和96%的患者經歷了前期手術，7%和5%的患者經歷了放射治療。兩組原發癌部位，胃癌比例分別44%和41%，胃食管交界處癌變分別為51%和55%。兩種癌變皆有的比例分別為5%和4%。轉移部位主要是內臟：各占87%和84%。兩組患者一般特征見表1。

注：ECOG為美國東部腫瘤協作組。

2.2　有效性

治療組1和治療組2的中位PFS分別為4.7個月(95%CI，3.0~5.6)和5.1個月(95%CI，4.3~5.9)。中位OS分別為18.5個月和9.4個月。1年生存率分別為39.1%和33.0%。兩組整體緩解率分別為24%和36%，見表2。

表2　最佳總體緩解情況(例,%)

2.3　不良反應

治療組1和治療組2接受多西他賽平均劑量分別為112.0 mg/111.5 mg，奧沙利鉑251.5 mg/246.0 mg和替吉奧1 383.0 mg(治療組2)。兩組平均給藥周期均為6個月。患者劑量延遲或減少劑量治療組1為27例(36%)，治療組2 為39例(52%)。兩組藥物不良反應發生率乏力15%/15%，神經病變9%/18%，腹瀉7%/14%，脫水7%/8%，中性粒細胞減少6%/11%，發熱性中性粒細胞減少4%/11%和皮疹0/14%。3～4級治療相關的不良事件發生率：中性粒細胞減少50%/44%，發熱性中性粒細胞減少13%/19%，腹瀉12%/17%，疲勞12%/17%，白細胞減少7%/14%，見表3。脫發癥患者兩組分別為32%和24%。

表3　2組治療相關的3/4級不良反應情況/例

3討論

胃癌是1種最常見的惡性腫瘤，也是世界范圍的癌癥死亡的一個主要原因。胃癌通過血行，淋巴和直接浸潤腹腔表面傳播。胃和胃交界腺癌的治療依然很困難，更是無法治愈的高難度疾病[2]。癌癥的化療具有無創傷的優點，聯合化療對生存率存在一定的影響，但是也會降低生活質量，因為每加入一種化療藥物，其毒性會增加整體毒性[3]。鑒于此，我們假設，化療方案中添加靶向藥物替吉奧將改善PFS。替吉奧是一種新型口服氟尿嘧啶類藥物[4]。最近的III期臨床試驗表明，替吉奧聯合順鉑的功效可比5-FU與順鉑聯合療效，且有顯著的安全優勢[5]。同時已有多個非隨機試驗的第二階段已經完成替吉奧結合各種化療藥物的聯合方案研究。pinto和他的同事在34例患者的小試驗中得到一些令人鼓舞的結果，患者PFS為8個月。Han和他的同事研究替吉奧聯合FOLFOX-6方案治療胃癌患者的效果。其研究結果并不理想，OS為9.9個月，但患者緩解率高達50%。其他一些研究完成了替吉奧聯合其他療法的研究后得到一般性的結論，即替吉奧提高緩解速度，具有良好的應用前景。

在我們的研究中，設計了150例患者的隨機試驗。基本化療方案為多西他賽聯合奧沙利鉑的方案來治療低分化胃癌。相比于兩藥方案，在治療方案中加入替吉奧并沒有改善患者的PFS及OS。緩解率只有小幅提高，且臨床治療效果沒有明顯差異。替吉奧的加入增大了整體毒性。替吉奧的臨床療效也可能由于其劑量和副作用而被掩蓋，例如三藥方案組的發熱性中性粒細胞減少癥有小幅增加。多西他賽作為本研究中的主體藥物，尤其不可替代的優勢[6]。多西他賽取自歐洲紫杉針葉。其作用機制為促進微管蛋白聚合，抑制微管解聚，使細胞阻滯于有絲分裂，腫瘤生長得到抑制，多西他賽化學結構中的取代基團因為空間位阻小、極性基團親水性強，使得其與微管蛋白的親和力是紫杉醇的2倍[7]。多西他賽作為紫杉醇的類似物，卻對紫杉醇耐藥的細胞株不會自發地產生對多西他賽的交叉耐藥性[8]。此外，本研究中將HER-2受體列入觀察范圍。據報道胃癌和胃食管交界處的HER-2受體有所擴增[9]。由Bang等最近的研究表明，加入替吉奧的化療方案可以改善這些患者的預后[10]。我們的研究并沒有排除HER-2陽性的疾病，因為低分化胃癌是否得益于替吉奧還未知。

根據本研究結果得知，多西他賽為主的兩藥與三藥方案治療效果沒有顯著的優勢差別。患者劑量延遲或減少劑量分別為：在DOCOX組27例(36%)和DOCOX+ C組39例(52%)。DOCOX和DOCOX+ C組的藥物不良反應分別為：乏力15%/15%，神經病變9%/18%，腹瀉7%/14%，脫水7%/8%，中性粒細胞減少6%/11%，發熱性中性粒細胞減少4%/11%和皮疹0/14%。3-4級治療相關的不良事件，DOCOX和DOCOX+ C分別為白細胞減少50%/44%，發熱性中性粒細胞減少13%/19%，腹瀉12%/17%，乏力12%/17%，白細胞減少7%/14%，脫發癥患者分別為32%和24%。在考慮到患者術后的恢復情況以及經濟能力，在保證生命安全的前提下，盡量少用化療毒性藥物。

總之，本研究以最近的化療藥物為主體，對比研究了兩藥方案和三藥方案的化療效果，發現兩者沒有效果方面的明顯差異，兩藥方案對于特殊人群更加適宜。

參考文獻

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(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-09-09修回日期 2014-12-10)

中圖分類號：R735.2

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)03-0401-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.03.027