益生菌在腸道疾病治療中的應用

吳英韜，袁杰利

·專題綜述·

益生菌在腸道疾病治療中的應用

吳英韜，袁杰利

腸道是人體主要的消化器官，腸道功能的正常與否直接關乎人體健康。益生菌具有調節人體正常菌群和人體免疫的功能，近年來其臨床治療作用越發受到人們的重視。本文介紹益生菌在幾種主要腸道疾病治療中的應用。

有益菌種；腸；腸疾病；免疫系統

腸道是人體的主要消化吸收器官，同時也是重要的免疫屏障。腸道內寄居著數量眾多的微生物，這些微生物與腸道本身共同構成腸道微生態系統，發揮著諸如免疫、營養等眾多的功能。腸道的疾病往往伴隨著腸道微生態系統的紊亂，因此治療此類疾病不能單純只考慮腸道本身，而應從系統整體入手。目前，腸道微生態調節劑主要包括益生菌、益生元和合生元。根據國際糧農組織和WHO的定義，益生菌主要是指一類在攝入足夠量的條件下能對機體產生有益作用的活的微生物[1]，通常包括雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、腸球菌屬和酵母菌屬等，其來源可以是人體或人體以外。益生菌在使用之前一般都須經過嚴格的鑒定以及實驗，各項指標達標之后才能運用于人體。同時值得注意的是，益生菌不是“單兵作戰”，而是依靠群體的力量。因此，必須攝入足夠多的量，才能達到相應的治療效果。益生元則是一類能夠促進益生菌生長，而自身不會被消化的物質。目前常見的益生元包括低聚糖和多糖等物質，臨床上可以單獨使用或與益生菌搭配使用。合生元則是一類將益生菌和益生元組合制成的產品，在功能上相較于單獨的益生菌和益生元更為強大，但目前應用最多的仍是益生菌制劑。隨著研究的深入，益生菌的價值越發受到重視，已逐漸成為研究的熱點。本文對益生菌在腸道疾病治療中的作用進行介紹。

1 益生菌的作用

1.1 菌群調節腸道菌群是腸道微生態的核心和基礎，腸道菌群的平衡與否直接影響著整個腸道微生態的狀態。益生菌制劑作為一類活菌制劑，其最顯著的作用在于調節腸道正常菌群，幫助菌群恢復穩態。其作用效果可概括為促進有益菌而抑制有害菌。就目前的研究成果來看，益生菌對菌群的調節機制歸納起來主要有以下幾個方面：①生物拮抗。益生菌就其種類而言，一般為腸道的優勢菌群。在進入腸道以后，會迅速繁殖并且與其他有害生物競爭營養和所粘附的黏膜空間，同時也會主動分泌抗菌物質，如抗生素、過氧化氫等，造成其他有害生物生長受阻。②改變腸道pH值。益生菌在其生長過程中，大部分種類都會發酵產生乳酸，而這些乳酸能有效降低腸道pH值，從而抑制部分無法耐受酸性環境的有害微生物[2]。③生物奪氧。腸道自身是一個氧含量很低的環境，腸道微生物也大多以厭氧和兼性厭氧為主。當機體攝入諸如芽孢桿菌這類的益生菌時，該菌能迅速繁殖并且大量消耗腸道內的氧氣，造成厭氧環境，從而能抑制大部分需氧的有害微生物，同時也促進了腸道優勢菌的生長[3]。④修復腸黏膜。腸黏膜是腸道菌群所粘附和定植的場所，腸黏膜受損必然會影響到腸道菌群的生長。益生菌具有保護腸黏膜，減輕腸黏膜炎癥以及輔助修復腸黏膜的功能[4-5]。在一定程度上保護了腸道菌群的定植處，從而有效促進腸道正常菌群的恢復。

1.2 免疫調節腸道是機體最大的免疫器官，同時腸道免疫作為全身免疫的組成部分，其變化的影響通常不會是局部的、孤立的，因此益生菌對腸道免疫系統的調節作用也就顯得十分重要。益生菌對免疫系統的調劑機制涉及眾多通路，較為復雜，但其核心仍在于抗原抗體反應，即菌體自身作為一個抗原，或者菌體成分作為抗原，接觸并結合到相應免疫細胞的受體上，再通過信號傳導，誘發一系列的免疫反應。具體在腸道內，益生菌通過與腸上皮細胞相接觸，同時與派氏節內淋巴細胞、腸道固有層淋巴細胞、腸上皮淋巴細胞和樹突狀細胞相互作用，調節機體的免疫反應[6-7]。不同菌株調節的對象有所差別，但從總體來看，可以概括為：①特異性免疫調節，即對T細胞亞群和諸如IgA、IgG、IgM等抗體分泌的調節；②非特異性免疫調節，即對吞噬細胞、自然殺傷細胞以及細胞因子等方面的調節。在調節免疫細胞方面，往往體現在對T細胞群數量或比率的調節以及對吞噬細胞活性的調節。而對特異性抗體和細胞因子的調節，則通常體現為對其分泌量大小的調節。一般而言，益生菌會增加T細胞亞群所屬細胞的數量，平衡細胞間比例，如CD4+/CD8+比值，同時提升吞噬細胞和自然殺傷細胞活性，而抑制炎性細胞因子［如白細胞介素（interleukin,IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子α等］的分泌[8-11]。疾病的發生往往伴隨著免疫系統狀態的改變，因此免疫系統的調節對疾病的治療有著重大意義。

2 益生菌在腸道疾病治療中的應用

2.1 益生菌在炎癥性腸病治療中的應用炎癥性腸病是一類慢性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病等。主要癥狀有腹瀉、腹痛和腸道不適。該病在女性群體中的發病率高于男性，并且呈現出年齡相關性（20～30歲為第1個高峰，十幾年以后會出現第2個高峰）[6]。目前該病的發病機制通常認為與遺傳因素、免疫因素、環境因素和內質網應激有關[7]，同時也有研究指出，腸道菌群中的革蘭陰性菌大量繁殖，導致內毒素含量增高。異常增加的內毒素會強烈刺激腸道釋放大量促炎性因子如IL-8，而使得腸道產生炎癥反應[12-13]。因此，炎癥性腸病的治療思路就可以從調節腸道菌群、消除腸道炎癥入手。目前，應用益生菌治療炎癥性腸病已經取得一定的成效，主要體現在緩解癥狀、降低復發率等方面。王霄騰等[14]通過對國內外相關文獻進行Meta分析發現，就現有報道來看，益生菌能顯著提高潰瘍性結腸炎誘導期緩解率，同時降低其緩解期復發率。但分析顯示益生菌對克羅恩病的療效并不顯著。Bourreille等[15]的研究同樣表明益生菌對克羅恩病的療效并不顯著。究其原因，可能在于潰瘍性結腸炎的發病部位較為固定，多為結腸黏液膜。而克羅恩病則可以影響整個胃腸道，因而造成治療難度加大。目前，單獨應用益生菌治療炎癥性腸病的研究較少，人們多偏向于在傳統治療的基礎上添加益生菌，將益生菌作為輔助治療進行應用。這種治療方式通常能取得更好的效果。譚建榮[16]應用美沙拉嗪聯合雙歧桿菌治療炎癥性腸病，結果顯示，聯合組比單純使用美沙拉嗪組總有效率高出10個百分點。同樣，在Tursi等[17-18]的2次研究中，也證實了聯合用藥效果更好。在傳統治療基礎上添加益生菌，既能夠保證傳統治療的基礎效果，又可以發揮益生菌的輔助療效，不失為一種好的治療方案。

2.2 益生菌在腸易激綜合征治療中的應用腸易激綜合征是一種腸道功能性失調疾病，其癥狀主要包括腹痛、腹瀉和大便異常等，并且其發病率高峰集中在41～50歲年齡段的女性[19]。腸易激綜合征在亞洲國家的發病率為2.9%～15.6%[20]，而且即使醫學專業的人群也不能幸免。有研究指出，醫學專業碩士研究生的腸易激綜合征患病率也達到了8.7%[21]。這些數字提示人們必須對腸易激綜合征的發生給予足夠的重視。通常認為，該病的發生與基因、性別、炎癥以及內臟高敏感性等因素相關[22-23]。但近期有研究表明腸易激綜合征患者體內也存在著腸道菌群的失調，主要體現在微生物種類和數量上的變化[24-25]。目前尚無證據顯示腸道菌群的變化是腸易激綜合征的起因還是結果，但無論是哪種情況，都應當對菌群進行必要的調節。當前治療腸易激綜合征一般使用馬來酸替加色羅和匹維溴銨，而益生菌具有調節腸道菌群、增加腸蠕動等功能，因此可作為該病的一種治療手段。就目前的療效來看，無論單獨使用還是與其他藥物聯用，益生菌大多表現良好，主要體現在提高治愈率以及緩解癥狀等方面。例如，朱霞和劉剛[26]研究了四神丸加減聯合乳酸菌素片對腸易激綜合征的療效，結果顯示聯合乳酸菌素片的治療效果顯著優于單藥治療。Lorenzo-Zúniga等[27]研究一種混合益生菌制劑對腸易激綜合征的作用，結果顯示該益生菌制劑能有效提高腸易激綜合征患者的生活質量，尤其在治療6周之后。但是，同樣有研究指出，某些菌株對腸易激綜合征的治療效果并不明顯，比如Kruis等[28]研究了Escherichia coli Nissle 1917對腸易激綜合征的治療效果，結果表明其癥狀緩解率和患者的生活質量并無顯著提高。這表明并不是所有的益生菌都可以作為治療腸易激綜合征的藥物來使用，在實際應用中需要有所選擇。同時，從目前應用情況來看，研究者偏向于使用多聯益生菌進行治療。多聯益生菌的好處在于能克服單一菌株在療效上的局限性，并且益生菌之間還具有相互促進的作用，更加提升了其治療效果，不過實際運用時還須依情況進行合理選擇。

2.3 益生菌在腹瀉治療中的應用腹瀉是一類常見的腸道疾病，根據其病因通常可分為腸道病原微生物或寄生蟲感染、消化系統功能性或器質性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、放射性腸炎、抗生素導致腸道菌群紊亂等。但不論何種原因引起的腹瀉，均不可避免地造成腸道菌群的嚴重紊亂，并嚴重影響患者的身體健康。在我國，腹瀉的總發病率約為每年0.7人次[29]。目前，對于腹瀉的常規治療根據其病因的不同而有所不同，比如對于感染性腹瀉常給予抗生素，對于消化不良引起的腹瀉常給予酵母片等。但是這些常規治療方法均忽視了對于腸道菌群的調節和恢復，其結果往往是病因消除了，但腸道菌群卻只能依靠自身緩慢恢復，同時由于抗生素的過度使用還造成了嚴重的細菌耐藥性[30]，因此，臨床上對于腹瀉的治療必須重視恢復腸道菌群的平衡和抗生素的合理使用。目前，益生菌制劑因其對腸道菌群強有力的調節作用而得到研究者的青睞，并已運用到對腹瀉的治療和研究中。就現有的研究結果來看，益生菌在治療抗生素相關性腹瀉、繼發性腹瀉、感染性腹瀉和放化療相關性腹瀉方面效果較好，其療效主要表現在提高治愈率、縮短治療時間以及提高患者生存質量方面。例如，李曉娟等[31]研究了乳酸菌飲品對重型顱腦損傷患者腹瀉的影響，結果顯示乳酸菌飲品有效改善了患者的腸屏障功能，患者腹瀉次數明顯減少，持續時間明顯縮短。Bolla等[32]研究了一種混合益生菌對艱難梭菌感染誘發腹瀉的療效。結果顯示該混合益生菌能有效防止艱難梭菌所誘發的腹瀉和小腸結腸炎。Delia等[33]研究結果表明復合益生菌制劑VSL#3對放療所誘發腹瀉同樣取得良好療效。同時，在治療兒童腹瀉方面，益生菌也取得了良好的效果[34]，但目前尚無證據支持益生菌能夠降低老年人抗生素相關性腹瀉的風險[35]。究其原因，可能在于老年人腸道菌群已處于衰退階段，加之抗生素對菌群大面積的殺傷作用，造成系統嚴重破壞，單純使用益生菌可能難以恢復。同時值得注意的是，雖然益生菌在治療腹瀉方面效果顯著，但由于其主要作用原理在于調節菌群，對癥性不足，因此傳統療法依然十分重要，實際運用時可以根據情況合理選擇和搭配治療方法。

2.4 益生菌在腸道腫瘤治療中的應用腸道是機體營養吸收的中心，腸道的腫瘤往往會對其消化吸收功能造成嚴重破壞，給患者帶來嚴重的營養不良。同時，由于腸道也是機體最大的免疫器官，因而腸道腫瘤往往會造成機體出現免疫抑制和免疫系統失衡現象。在世界范圍內的癌癥發病率中，男性結腸癌的發病率排名第3位，病死率第4位。女性的發病率排名第2位，病死率第3位。在過去的30多年里，包括中國在內的許多國家或地區結腸癌發病率呈上升趨勢[36]。腸道腫瘤對健康的危害極大，目前也是醫學界研究的重點。腸道腫瘤的病因多種多樣，目前一般認為與遺傳、環境及炎癥相關。大約有20%的患者有家族遺傳史[37]。同時，不良的飲食習慣也是一個重要的原因[38]。研究表明，腸道內的腐敗菌能將食物中的部分成分發酵并轉化為致癌物質，如產生氨化物和硫化物，并且也能將前致癌物轉化為致癌物[39]。因此，腸道菌群與腫瘤的發生也有著密切的聯系。益生菌能調節腸道菌群，減少腸道內腐敗菌的數量，有助于減少消化過程中致癌物的產生，同時對腸道的吸收功能和免疫功能具有調節作用，可以作為預防和治療腸道腫瘤的輔助手段。目前，益生菌輔助治療腸道腫瘤的應用和研究已取得一定進展，但大多仍停留在體外研究階段。就現有的研究成果來看，益生菌的作用主要集中在減輕癌癥并發癥、抑制腫瘤細胞生長和誘導腫瘤細胞凋亡等方面。例如，張菊芬[40]通過在常規治療基礎上給予雙歧桿菌活菌膠囊，有效地治療了消化道腫瘤誘發的腸道功能紊亂，并且沒有不良反應出現。Orlando等[41]研究了Lactobacillus paracasei IMPC2.1和Lactobacillus rhamnosus GG對胃癌和結腸癌細胞的抑制作用。結果表明，無論是活菌還是熱處死的菌體細胞，均能抑制以上2種癌細胞的生長或誘導其凋亡。Escamilla等[42]研究了Lactobacillus casei和Lactobacillus rhamnosus GG的無細胞上清液對結腸癌細胞侵襲力的抑制作用，結果顯示出這2種乳桿菌的上清液均能有效抑制癌細胞的侵襲。同時，經過對上清液的檢測，測出其抑制復合物可能是一種蛋白質或多糖，并且該物質包含1個100 kDa和1個50～100 kDa的部分。益生菌能誘導腫瘤細胞凋亡的作用應當引起研究者的重視，這個作用可能會為腫瘤治療打開一扇新的大門。在抗癌和輔助治療癌癥并發癥方面益生菌潛力巨大，雖然目前的應用和研究尚處于起步階段，但是現有的數據已經為我們描繪了一個光明的前景。

2.5 益生菌在乳糖不耐受治療中的應用乳糖不耐受是指腸道無法消化乳糖，進而造成腹瀉和腹脹等癥狀的一種疾病。該病多發于亞洲人和嬰幼兒。根據我國營養學家調查，20世紀末期我國3～5、7～8和11～13歲兒童的乳糖不耐受發生率分別為12.2%、32.2%和29.0%[43]，可見乳糖不耐受的發生是相當普遍的。傳統觀點認為，乳糖不耐受的根本原因在于體內乳糖酶的缺乏，并且根據研究，這種乳糖的缺乏在一定程度上是可遺傳的[44]。但后續研究發現，與健康人群相比，乳糖不耐受患者的結腸菌群在細菌總數和雙歧桿菌數量上均有明顯異常[45-46]。這個發現提示人們乳糖不耐受的發生可能與腸道菌群的改變相關。當前乳糖不耐受的常規治療方法是服用乳糖酶，或是直接建議患者飲用發酵乳或干脆避開乳制品。這樣的方法往往會給患者帶來很大不便。益生菌中的乳桿菌能產生β-半乳糖苷酶，可以幫助機體分解乳糖，補充機體所缺失的乳糖酶。同時益生菌能有效調節腸道菌群，因此，可以將益生菌作為治療乳糖不耐受的一種方法進行研究。就已取得的研究成果來看，益生菌能有效改善患者癥狀，降低患者氫呼氣試驗數值，同時不會引起其不良反應。陳青[47]使用了雙歧桿菌和酪酸梭菌聯合治療嬰幼兒繼發性乳糖不耐受，結果顯示患兒的癥狀得到了顯著的緩解。Almeida等[48]研究了一種包含雙歧桿菌和乳桿菌的發酵乳對乳糖不耐受的療效。結果顯示，在治療4周以后，患者的癥狀明顯減輕，同時氫呼氣試驗數值也明顯降低。并且，在停止治療后3個月，這種療效依然存在。Ojetti等[49]研究了Lactobacillus reuteri和半乳糖苷酶對乳糖不耐受的療效。結果表明，Lactobacillus reuteri有效改善了患者的胃腸道癥狀和乳糖呼吸試驗結果，但效果不及直接使用半乳糖苷酶。當前，受技術和方法的限制，人們很難單獨研究結腸部位的菌群，大部分研究樣本直接取自糞便，這樣就使得乳糖不耐受與菌群之間的關系顯得很模糊，一定程度上制約了益生菌在該病治療方面的研究，但這并不能掩蓋益生菌顯著的療效，益生菌療法依然值得推廣。

2.6 益生菌在便秘治療中的應用便秘看似是一個很普通，甚至可以忽略的疾病，但是一旦發作，往往會給患者帶來很大的痛苦，同時由于糞便長期在腸道里積累，往往會誘發腸道腐敗菌的繁殖而造成毒性物質的堆積，因此必須對該病引起足夠重視。在我國，成年男性的便秘發病率為2.11%～6.10%，女性為9.68%～12.00%[50]。便秘就其病因，可以分為器質性便秘和功能性便秘。器質性便秘主要是由于直腸病變、內分泌疾病、腸道神經系統疾病等造成。功能性便秘的病因尚不明確，目前認為與飲食習慣和心理因素有關。當前，便秘的常規治療手段包括服用瀉藥、促腸動力藥、灌腸等方法。有研究指出，便秘患者腸道菌群與健康人群有著顯著的不同。這種菌群的差別可能與便秘的發生互為因果，但無論是因是果，均不能忽視對菌群的調節與恢復。現有的常規治療手段多從病因入手，忽視了對于菌群的調節，而益生菌具有改善腸道微環境、調節腸道菌群以及促進腸蠕動的功能，因此可以作為便秘的一項新的治療手段加以研究。目前應用益生菌治療便秘已取得了一定的效果，主要表現在能有效改善患者大便次數和大便性狀，緩解患者不適癥狀等方面。王小蕾等[51]對現有國內外益生菌/益生元治療功能性便秘的報道進行了Meta分析，結果顯示益生菌/益生元能有效改善患者每周的排便次數和大便性狀。An等[52]研究了乳酸菌對老年便秘患者的療效，結果表明乳酸菌有效地增加了患者的排便次數和糞便重量，同時也改善了患者的糞便性狀。就現有報道來看，益生菌在防治成人和老年人便秘方面效果較好，但是對青少年患者的治療效果卻往往不盡如人意。王俊麗等[53]對現有國內外應用益生菌治療兒童和青少年功能性便秘的報道進行了Meta分析，結果顯示在治療青少年便秘方面，益生菌并無明顯療效，Korterink等[54]的研究結果也與其相同。究其原因，可能在于青少年的菌群結構和成人之間存在差異，這種差異導致益生菌的作用產生了差別。同時，值得注意的是，兒童在排便技巧上可能存在不足，而這種不足可能掩蓋了益生菌的效果。臨床上有對兒童進行排便指導的報道，并且對治療便秘起到了一定的作用[53]。今后研究者可以從青少年腸道菌群的結構出發，同時結合青少年自身的行為習慣，研究出適合治療青少年便秘的益生菌制劑。

3 展望

益生菌從發現之初至今，已走過了一個多世紀的時間。目前對其自身功能的基礎研究以及對其的應用研究均取得了很大的進展，人們對其價值的認識也逐步深入。就目前的研究成果來看，相對于常規化學藥物，益生菌有其獨有的優勢。首先，在某些疾病的療效方面，益生菌制劑并不遜色于常規藥物；其次，無論是活菌制劑還是菌體成分制劑，其來源均為人體正常菌群，更貼近于人體自身的特性；第三，益生菌在應用時通常顯示出良好的安全性，無論作為主治藥物還是輔助治療手段，均可以放心使用；第四，益生菌具有生長迅速、生產成本低等特點，相較于昂貴的西藥，有其價格上的優勢。

現今國內益生菌的基礎研究和應用研究已逐漸得到人們的重視，但相較于國外，仍存在一定的差距。主要體現在以下幾方面：第一，菌體自身特性及其功能的基礎研究不夠深入，指標體系不完善。第二，先進的研究手段應用不夠，無法體現更深層次、更細微的一些信息。第三，臨床應用研究大多缺少后續的追蹤觀察，無法了解患者治愈以后是否出現復發或者其他一些因為益生菌而導致的不良反應。同時，目前亟待解決的另一個問題就是益生菌制劑生產和應用的國家標準尚未制定，很大程度上制約了益生菌制劑的發展。因此，我們應當重視這些差距，迎難而上。相信通過不懈努力，益生菌必將在人類的健康事業中發揮巨大作用。

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（2015-06-29收稿 2015-07-26修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 王 姝）

Use of probiotics in treatment of intestinal diseases

WU Ying-tao,YUAN Jie-li*
Editorial office of Chinese Journal of Microecology,Dalian Medical University,Dalian 116044,China
*Corresponding author,E-mail:zgwst@126.com

The intestine is themajor digestive organ in our body,sowhether it functionswellor not influences ourhealth.Probiotics can regulate intestinal flora and immunity,and its therapeutic value has been paidmore andmore attention to in recentyears.This review focuseson the use ofprobiotics in treatmentofseveral intestinaldiseases.

probiotics;intestines;intestinaldiseases;immune system

R151.45

A

1007-8134(2015)04-0245-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.016

116044，大連醫科大學《中國微生態學雜志》編輯部（吳英韜、袁杰利）；116044，大連醫科大學微生態學教研室（袁杰利）

袁杰利，E-mail:zgwst@126.com