小分子化合物抗丙型肝炎治療新方案

張霞霞，徐小元

小分子化合物抗丙型肝炎治療新方案

張霞霞，徐小元

2015年6月30日Hepatology發布由美國肝病研究學會和美國感染病學會更新的相對完善的丙型肝炎診治指南推薦意見，就成人丙型肝炎患者的治療方案達成共識。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviralagents,DAAs）的類型選擇基于HCV基因分型、既往治療應答情況以及是否存在DAAs相關耐藥位點等問題的綜合考慮，以便優化治療，提高抗病毒療效。同時規范臨床合理使用DAAs，可以防止耐藥發生，降低治療成本。

丙型肝炎；抗病毒藥；指南；學會；臨床方案

2015年6月30日美國肝病研究學會和美國感染病學會發布成人丙型肝炎（丙肝）診治指南，為臨床規范合理使用直接抗病毒藥物（direct-acting antiviralagents,DAAs）提供了依據。DAAs以病毒學應答率高和不良反應少成為治療慢性丙肝（chronic hepatitis C,CHC）的首選，2011年第一代蛋白酶抑制劑（telaprevir和boceprevir）開啟了丙肝抗病毒治療新篇章。針對第一代藥物的不足，研發出了安全性高、效果好的新一代DAAs（simeprevir、ledipasvir和sofosbuvir等）。基于目前的臨床研究數據，對于初治及經治CHC患者根據HCV基因分型提供多種治療方案，相對2014年12月—2015年4月在線更新的數版DAAs推薦治療方案，該指南提出了DAAs相關耐藥位點篩選等問題，以進一步優化治療[1-2]。

1 CHC初治患者

1.1 基因1型推薦3種治療方案：①復方單片harvoni（ledipasvir 90mg/d+sofosbuvir 400mg/d），療程12周。該方案于2014年10月被美國食品藥品監督管理局批準用于基因1型患者，臨床試驗結果顯示持續病毒學應答（sustained virological response, SVR）率為93%～100%[3]。該方案同時也用于基因4、5、6型，其中sofosbuvir耐藥屏障高，對多種基因型都具有較強的抗病毒活性[4]。②片劑組合viekira pak（paritaprevir150mg/d+ritonavir 100mg/d+ombitavir 25mg/d+dasabuvir500mg/d,PrOD）聯合利巴韋林（RBV），無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者延長至24周。該合劑于2014年12月被批準使用，最新研究顯示在基因1a型中viekira pak+RBV組效果優于不加RBV組，但在基因1b型中2組療效無顯著差異[5-6]。③sofosbuvir（400mg/d）+simeprevir（150mg/d），無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者延長至24周[7]。最近研究顯示非結構蛋白酶3區（NS3）的Q80K多態性在基因1型中較常見，對simeprevir耐藥，繼而產生低應答率，因此對于基因1a型肝硬化并伴Q80K陽性的患者建議選擇以上其他治療方案，治療前篩查預存耐藥位點具有一定的臨床意義[1]。

1.2 基因2型治療方案無明顯變化，為sofosbuvir（400mg/d）+RBV治療12周，肝硬化患者延長治療至16周。最新成果顯示sofosbuvir+RBV治療中炎癥細胞因子及趨化因子水平可能對SVR產生一定的影響，獲得SVR的患者體內IP-10及巨噬細胞炎性蛋白（MIP）-1β水平明顯升高，logistic回歸分析提示基線高水平MIP-1β與SVR存在顯著相關性，更多影響抗病毒療效的因素有待進一步研究[8]。

1.3 基因3型目前數據顯示單用DAAs組的SVR率低于聯合聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）治療組，所以IFN耐受患者首推sofosbuvir（400mg/d）聯合RBV及Peg-IFN治療12周，SVR率為90%[8]。若與基因2型方案相同，僅使用sofosbuvir+RBV治療，療程須增至24周。部分患者存在RBV禁忌證，如白細胞減少、貧血、轉氨酶及膽紅素升高等，可加用daclatasvir（60mg/d），但目前臨床數據較少，有待進一步臨床研究證實[9]。

1.4 基因4型該亞型與基因1型同為難治型，治療方案為：①復方單片harvoni，療程12周，合并肝硬化的患者療程增至24周；②復方單片PrO（paritaprevir/ritonavir/ombitavir）+RBV治療12周，肝硬化患者療程須增至24周，可提高SVR率；③sofosbuvir+RBV療程24周，也可選擇加用simeprevir，療程可縮至12周，同時部分IFN耐受患者可加用Peg-IFN（sofosbuvir+Peg-IFN+RBV），療程12周[4]。

1.5 基因5、6型目前相關臨床數據相對較少，最新指南建議使用harvoni方案，療程12周；部分IFN耐受患者也可選用sofosbuvir（400mg/d）聯合RBV及Peg-IFN治療12周。

2 CHC經治患者

Peg-IFN聯合RBV在小分子化合物上市之前作為CHC治療的標準方案，部分患者由該方案治療后效果不佳或復發、新發感染，第一代蛋白酶抑制劑雖提高了CHC患者的SVR率，但同時治療失敗的患者也出現了耐藥[10]。新上市的DAAs有較高耐藥屏障，經治患者依據之前治療方案的不同優化選擇合適的治療措施，同時延長治療時間，實現病毒學治愈。

2.1 基因1型未使用過任何DAAs治療的非肝硬化經治患者推薦3種方案：①復方單片harvoni（ledipasvir 90mg/d+sofosbuvir 400mg/d），療程12周；②PrOD+RBV，基因1a型患者療程12周，基因1b型患者不加用RBV治療12周；③sofosbuvir（400 mg/d）+simeprevir（150mg/d），療程12周。對于合并肝硬化患者以上方案在用藥及療程上須做出相應調整，方案①中harvoni方案療程增至24周，若聯合RBV時療程為12周[11]；方案②中基因1a型患者viekira pak聯合RBV療程24周，基因1b型患者療程12周；方案③中sofosbuvir+simeprevir療程增至24周，同樣須篩查NS3區的Q80K多態性位點。

對于經Peg-IFN+RBV聯合第一代DAAs（telaprevir/boceprevir）治療失敗的患者，建議harvoni方案（ledipasvir 90mg/d+sofosbuvir 400mg/d），療程12周，合并肝硬化患者延長至24周，可降低復發率，或加用RBV維持12周。經sofosbuvir方案治療失敗的臨床數據較少，同時因該藥物上市時間短且耐藥屏障高，因此建議無迫切治療需求的患者推遲治療繼續觀察；如迫切需要治療者，仍選用harvoni+ RBV方案，療程12周，合并肝硬化患者延長至24周。對于經ledipasvir/sofosbuvir/viekira pak方案治療失敗患者應根據其治療需求程度慎重選擇方案，同時篩查非結構蛋白酶5A區（NS5A）是否存在耐藥位點，因為研究顯示若不存在該耐藥位點，可繼續用harvoni+RBV方案，療程延長至24周；若存在NS5A耐藥位點但未檢測到NS3耐藥位點，可用sofosbuvir+simeprevir。隨著DAAs逐漸展開廣泛的應用，臨床上須規范合理的使用及早期監測以防止耐藥的發生。

2.2 其他基因型未服用過小分子化合物抗病毒治療的經治患者治療方案同上推薦，服用過小分子化合物治療失敗的患者目前臨床上尚無較多相關數據。

3 丙肝肝硬化失代償期治療方案

肝硬化失代償期患者會出現門脈高壓、脾大、腹水等一系列肝硬化晚期癥狀表現，這部分患者存在IFN治療絕對禁忌證，治療需求更迫切。基因1、4型肝硬化失代償期推薦harvoni+RBV，研究顯示SVR12及SVR24相似。而給予經sofosbuvir治療失敗的患者同樣方案（harvoni+RBV），治療時間延長至24周。對于基因2、3型肝硬化失代償期患者推薦sofosbuvir+RBV，療程48周[12]。治療后患者的終末期肝病模型評分顯著改善，不僅延緩疾病進展，也為肝移植做好準備，有效降低了移植后丙肝的復發率[13]。

4 治療監測

規范使用DAAs抗病毒治療可減少耐藥發生，尤其針對經DAAs抗病毒治療失敗的患者，相關耐藥位點檢測后可優化選擇治療方案。治療后未獲得SVR的患者應每6～12個月定期檢測肝功能指標、全血細胞計數和國際標準化比率，存在進展期肝纖維化的患者應每6個月進行超聲檢查以監測肝癌的發生，獲得病毒學同時存在肝纖維化進展的患者也須每6個月定期進行超聲監測。

5 前景

大量DAAs臨床抗病毒療效數據顯示，DAAs以病毒學應答率高、不良反應少等優勢為丙肝治療開創了新篇章。同時也存在巨大挑戰，即DAAs應用于臨床階段的安全性還有待進一步觀察，應規范合理有效應用DAAs，提高療效的同時優化治療，防止耐藥的發生。

[1]Chui CK,Dong WW,Joy JB,et al.Development and validation of two screening assays for the HCV NS3 Q80K polymorphism associated with reduced response to combination treatment regimens containing simeprevir［EB/OL］.［2015-07-10］.http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/?term=Development+and+validation+of+two+ screening+assays+for+the+HCV+NS3+Q80K+polymorphism+associated+with+reduced+response+to+combination+treatment+regimens+containing+simeprevir.

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[3]Lawitz E,Poordad FF,Pang PS,et al.Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatmentnaive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection(LONESTAR):an open-label,randomised,phase 2 trial［J］.Lancet,2014,383(9916):515-523.

[4]Wehmeyer MH,Jordan S,Luth S,et al.Efficacy and safety of sofosbuvir-based triple therapy in hepatitis C genotype 4 infection［J］.Dig Liver Dis,2015,pii:S1590-S8658(15)00347-3.

[5]No authors listed.A 4-drug combination(Viekira Pak)for hepatitis C［J］.JAMA,2015,313(18):1857-1858.

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[8]Carlin AF,Aristizabal P,Song Q,et al.Temporal dynamics of inflammatory cytokines/chemokines during Sofosbuvir and Ribavirin therapy for Genotype 2 and 3 Hepatitis C infection［EB/OL］.［2015-07-10］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Temporal+dynamics+of+inflammatory+cytokines%2Fchemokines+during+Sofosbuvir+and+Ribavirin+therapy+for+Genotype+2+and+3+ Hepatitis+C+infection.

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[10]Lontok E,Harrington P,Howe A,et al.Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions:state of the art summary［EB/ OL］.［2015-07-10］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term= Hepatitis+C+Virus+Drug+Resistance-associated+Substitutions% 3A+State+of+the+Art+Summary.

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[12]Saxena V,Nyberg L,Pauly M,et al.Safety and efficacy of simeprevir/sofosbuvir in hepatitis C infected patients with compensated and decompensated cirrhosis［EB/OL］.［2015-07-10］. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Safety+and+Efficacy+ of+Simeprevir%2FSofosbuvir+in+Hepatitis+C+Infected+Patients+ with+Compensated+and+Decompensated+Cirrhosis.

[13]Taketomi A.Treatment strategy for the recurrence of HCV infection after liver transplantation in the era of DAA［J］.Nihon Rinsho,2015,73(2):312-316.

（2015-07-15收稿2015-07-18修回）

（責任編委王永怡本文編輯陳玉琪）

Updated treatment protocol for direct-acting antiviral agents for hepatitis C

ZHANG Xia-xia,XU Xiao-yuan*
Department of Infectious Disease,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China
*Corresponding author,E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

A relatively complete hepatitis C guideline updated by the American Society for Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America was published in Hepatology on June 30,2015.In this guideline,consensus on recommendations for treating adults infected with HCV is reached.The choice of direct-acting antiviral agents(DAAs)may involve the consideration of HCV genotype,prior treatment response,DAA-resistancemutations,etc.,so as to optimize treatmentoptionsand improve antiviralefficacy.Meanwhile,standardizing the rationaluse ofDAAs in clinicalpracticemay preventdrug resistance and reduce costof treatment.

hepatitis C;antiviralagents;guidebooks;societies;clinical protocols

R512.63

A

1007-8134(2015)04-0197-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.002

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10002003-004-003）

100034，北京大學第一醫院感染疾病科（張霞霞、徐小元）

徐小元，E-mail：xiaoyuanxu6@163.com