中東呼吸綜合征研究進展

王 翀，鄭學星，遲 航，蓋微微，張渭蛟，楊松濤，高玉偉，夏咸柱

中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome,MERS）是由中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERScoronavirus,MERS-CoV）引起的一種呼吸系統疾病，主要表現為非典型性肺炎和急性呼吸綜合征，嚴重者可發展為腎衰竭后死亡[1-2]。自2012年9月英國健康保護局向WHO首次報告以來，據歐洲疾病防控中心統計，截至2014年11月20日全球共計發生943例MERS-CoV感染，其中379例死亡，而沙特阿拉伯共有807起感染，其中345例死亡[3]。至今已有23個國家出現MERS-CoV感染病例，大多數位于中東地區，而中東地區以外的病例均與中東地區有聯系，或曾去往中東，或曾與中東地區感染病例接觸，家庭成員和醫護工作者在與感染病例密切接觸時可能因此感染，提示MERSCoV可能具有一定的人際間傳播能力[4-7]。WHO的MERS突發事件委員會認為，目前MERS尚不構成國際關注的突發公共衛生事件，但由于其高致死率（＞40%），很可能成為2002年SARS后對全球公眾衛生產生嚴重威脅的新型冠狀病毒感染[8]。

1 病原學

1.1 病原發現與鑒定 首例MERS發生于2012年6月，1名60歲沙特阿拉伯男子因發熱、咳嗽、呼吸急促入院治療，患者無心、肺、腎病史，無長期藥物治療或吸煙史，入院11 d后，該男子因急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）和腎衰竭而死亡。將患者痰液樣本接種于恒河猴腎細胞（LLC-MK2）和非洲綠猴腎細胞（Vero）中可產生細胞病變，提示該病原體可在細胞中復制。研究人員通過間接免疫熒光試驗（indirect immunofluorescence assay,IFA）、實時聚合酶鏈反應（real-time PCR）、family-wide PCR等方法對已知可引起呼吸系統疾病的病毒如A/B型流感病毒、副流感病毒Ⅰ～Ⅲ型、呼吸道合胞體病毒、腺病毒、腸病毒、人類偏肺病毒、人皰疹病毒Ⅰ～Ⅲ型以及所有已知的副黏病毒進行檢測，所得結果均為陰性。最終，通過冠狀病毒的family-wide PCR，擴增得到RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependentRNA polymerase,RdRp）中高度保守區的部分片段，從而確認此種新型病原體為冠狀病毒[2]。

該新型冠狀病毒基因與β冠狀病毒屬C亞群的褐扁顱蝠冠狀病毒BtCoV-HKU4和白邊油蝠冠狀病毒 BtCoV-HKU5相似度最高。將該病毒與BtCoV-HKU4和BtCoV-HKU5的7個保守復制酶區域進行比對分析，氨基酸序列相似度分別為75%和77%。按照國際病毒分類委員會（International Committeeon the Taxonomy of Viruses,ICTV）規定，冠狀病毒在7個保守復制酶區域序列相似度高于90%則屬同種病毒，由此確定該病毒為一種新型冠狀病毒。這是β冠狀病毒屬C亞群首個可感染人類的病毒。此前，曾將此病毒命名為HCoV-EMC/2012（GenBank 登錄號：JX869095）[9]，2013 年 ICTV冠狀病毒研究組將此新型冠狀病毒命名為MERSCoV[10]。

至此，MERS-CoV成為繼HCoV-229E、HCoVOC43、SARS-CoV、HCoV-NL63 和 HCoV-HKU1 后發現的第6種人類冠狀病毒。通常人類冠狀病毒僅導致人溫和感染，而2002年中國廣東省出現的SARS-CoV傳至37個國家，導致8273例感染，775例死亡（病死率約9%），提示人類冠狀病毒并不“溫和”，也可使人嚴重感染甚至致命[11]。研究人員通過比較發現MERS-CoV與SARS-CoV相同，能在人肺上皮細胞內進行復制，MERS不僅病死率高于SARS，而更值得關注的是細胞中的MERS-CoV滴度高于SARS-CoV 100倍，提示其高效的復制能力及危害性[12]。

1.2 基因組特征 冠狀病毒是多順反子的單股正鏈RNA病毒，基因組全長27～32 kb，是已知最大的RNA病毒，可能正是由于冠狀病毒龐大的基因組，導致其容易發生突變。MERS-CoV基因組全長30 119 nt，含有10個開放閱讀框（opening reading frame,ORF），多聚腺苷酸化的病毒RNA基因組在5′端和3′端分別有長為278 nt和300 nt的非編碼區[9]。基因組5′端翻譯成一個大的多聚蛋白，順式共同轉譯后由2種病毒蛋白酶分裂為16個功能性非結構蛋白，共同構成病毒RNA合成和重組的復雜機制。ORF1b下游區域有多個結構蛋白，包括纖突蛋白（S）、包膜蛋白（E）、基質蛋白（M）和核蛋白（N）。MERS-CoV 的輔助蛋白包括 ORF3、ORF4a、ORF4b、ORF5 和 ORF8，與除 BtCoV-HKU4 和 Bt－CoV-HKU5外的所有已知宿主或病毒均無同源性。

1.3 受體 已知的冠狀病毒如SARS-CoV和HCoV-NL63的受體 ACE2、HCoV-229E的受體CD13及鼠肝炎病毒的受體CEACAM1不被MERSCoV所識別[13]。Raj等[14]首先發現MERS-CoV的受體為二肽基肽酶 4（dipeptidylpeptidase 4,DPP4）。包括SARS-CoV在內的多數呼吸道病毒具有顯著的纖毛細胞趨性，纖毛細胞廣泛分布于上呼吸道和下呼吸道，而DPP4在人體內主要表達于腎、小腸、肝臟、前列腺上皮細胞及活化白細胞[15]，這可能是MERS人際間傳播能力不強的原因。有研究表明，血清中可溶性DPP4水平變化與臨床上Ⅱ型糖尿病和病毒感染等組織病理學相關[15-16]，關于可溶性DPP4水平變化是否能夠影響以及如何影響MERS的發病機制仍須進一步研究。

通過對比MERS-CoV和SARS-CoV的受體結合域結構發現，兩者的核心亞域具有極高的結構相似性，但在受體結合區明顯不同[17]。提示病毒受體結合域的核心亞域可能在進化中作為結構支架被保留，而其外部結構由于趨異進化而形成不同的結構，以實現病毒的特異致病過程[18]。

1.4 病毒檢測 起初對患者臨床樣品的檢測是通過使用針對冠狀病毒基因組高度保守區域設計引物進行的，隨后建立了特異性檢測急性MERSCoV感染的real-timeRT-PCR（rRT-PCR）法。目前廣泛應用的方法針對E基因上游區域（upE）或ORF1b（非結構蛋白 14）[19]、ORF1a（非結構蛋白 6）[20]及N基因進行檢測。對upE和ORF1a區域檢測方法的靈敏度相近，而針對ORF1b區域檢測方法的靈敏度低于ORF1a區域。進行樣品檢測時建議對upE與ORF1a或其他特異性基因片段同時檢測以確診[20]。

目前，實驗室診斷是通過對MERS-CoV基因組至少2個不同的靶點進行PCR，結果為陽性則可確診；或通過MERS-CoV基因組1個靶點PCR結果為陽性，以及其他區域PCR擴增片段測序結果與已知MERS-CoV基因序列相同來確定。適用于測序的2個靶點區域為RdRp和N基因。

除病毒分離外，可以通過ELISA、IFA或微量中和實驗對MERS-CoV進行診斷。血清、糞便和尿液中均存在MERS-CoV，但下呼吸道分泌物中MERS-CoV含量最高。對1份病例進行研究發現，從出現感染癥狀開始至第13天尿液中有病毒排出，第16天糞便中有病毒排出，在出現癥狀至第16天鼻咽拭子中存在病毒[21]。另一項研究提示發病第19天在氣管抽取物中檢測到病毒核酸[1-2]。但這些結果并不能確定感染病毒后多久開始體外排毒。對于MERS-CoV樣品的檢測，很大程度上受到發病后取樣時間、樣品類型、實驗室檢測方法的敏感性與特異性，以及所選擇的檢測方法對于樣品中MERS-CoV檢測的普遍適用性等方面的影響。

2 流行病學

2.1 MERS-CoV的動物宿主 盡管MERS-CoV的來源和傳播模式仍不清楚，但當前認為是由未知的動物宿主傳播，或通過間接宿主傳播給人類[6，22]。因多數人類冠狀病毒最初的出現是由蝙蝠傳播給其他動物，而由于MERS-CoV在系統發生上與Bt－CoV-HKU4和BtCoV-HKU5關系較近，推測MERS-CoV最有可能起源于蝙蝠。已在非洲和歐洲的蝙蝠體內檢測到部分基因序列與MERS-CoV相似性很高[23-24]。食蟲性蝙蝠如伏翼屬的蝙蝠是冠狀病毒C亞群中蝙蝠冠狀病毒的主要宿主。在沙特阿拉伯的一只墓蝠屬穿孔蝙蝠中分離到的一小段基因組片段序列與伊拉茲馬斯醫學中心2012年的MERS-CoV 分離株（GenBank登錄號：KC875821）一致[25]，提示食蟲蝙蝠可能是MERS-CoV的最初來源。然而蝙蝠是否為MERS-CoV的宿主仍須進一步調查。

蝙蝠作為MERS-CoV的最初宿主來源的證據同樣源自對MERS-CoV受體的研究。研究發現，MERS-CoV可通過結合伏翼屬蝙蝠的DPP4蛋白而感染細胞，而DPP4在進化上十分保守[14]。目前尚不清楚蝙蝠中類似MERS-CoV的病毒是否可利用DPP4受體，研究揭示蝙蝠DPP4基因已發生重要的適應性進化，提示在蝙蝠中病毒可能經過一段相當長的時間向MERS-CoV進化[26]。

鑒于人與蝙蝠或其分泌物接觸機會極少，易感染MERS-CoV的中間宿主可能介入了病毒傳播給人類的過程。因此，中東地區常見的動物（如駱駝和山羊）被認為是MERS-CoV暴發時最有可能的中間宿主。根據其DPP4上關鍵性氨基酸殘基和MERS-CoV S蛋白結合的特性，提示這些種類動物與其他種類動物（如鼠、貓、犬、倉鼠和雪貂）相比，更可能將DPP4作為MERS-CoV感染的受體[27]。源自山羊和駱駝的細胞系更易于MERS-CoV的有效復制[28]。

研究人員在阿曼、阿聯酋、卡塔爾、埃及及沙特阿拉伯等地的單峰駱駝中均檢測到MERS-CoV中和抗體[22，29-31]，相當高比例的單峰駱駝具有MERSCoV中和抗體證實了其在單峰駱駝中的普遍性，而其他動物如綿羊、山羊和牛體內均無MERS-CoV中和抗體[31-32]，提示單峰駱駝可能參與MERS-CoV的跨種傳播。近期研究發現卡塔爾一座農場的單峰駱駝為MERS-CoV陽性且具有病毒中和抗體[33]。此外，由這些單峰駱駝中分離得到的病毒和與此農場有關聯的2例MERS患者體內分離到的MERSCoV序列幾乎一致。在保存的1992年的沙特阿拉伯單峰駱駝樣品中檢測到MERS-CoV抗體存在[34]。這些研究為人類、駱駝及MERS-CoV之間的聯系提供了有說服力的證據，表明MERS-CoV在單峰駱駝中流行已久。

單峰駱駝極可能先前通過蝙蝠感染病毒，病毒隨后在動物中有效傳播。在中東地區，單峰駱駝用于賽跑和旅游觀光，在節日期間駱駝會聚集成群，可能由此促進病毒傳播。MERS-CoV主要通過下呼吸道感染人類致病，而在駱駝的鼻拭子中檢測到病毒。對于病毒由動物傳給人類的途徑，仍然缺乏結論性證據。此外，病毒是通過多次動物傳染進行傳播，或人際間的傳播才是病毒的主要傳播方式，仍不清楚。

2.2 MERS-CoV的傳播 法國、英國、意大利、約旦、突尼斯、沙特阿拉伯、阿聯酋及卡塔爾均有關于MERS-CoV聚集性感染家庭成員和醫護工作者的報道[4-7，35-39]。沙特阿拉伯的一起病例為同所房子內的3位家庭成員感染[6]；利雅得一個家庭中三兄弟聚集性感染[39]；沙特阿拉伯Al-Hasa一家醫院內報道了一起群集性感染，其中23例確診，2例疑似感染[4]。患者主要為重癥呼吸道疾病，一些為急性腎衰竭，普遍癥狀為發熱，伴寒顫、咳嗽、氣短和肌痛。

家庭和醫院發生的聚集性病例提示MERSCoV可能通過液滴或接觸的方式傳播，而受體在上呼吸道和下呼吸道的表達差異可能是與SARS相比MERS有限的人際間傳播的原因。免疫功能不全或患其他疾病（如糖尿病、慢性肺炎和腎病等）的患者更易感染MERS-CoV，確診患者多數在感染前已有其他疾病，健康人群在感染后僅表現為溫和的呼吸道疾病或無癥狀。

目前認為MERS-CoV感染率相對較低，在中東地區健康人群中MERS-CoV感染似乎并不頻繁。對2012年約旦130位獻血者和2012年10月采集的約旦和麥加共226位屠宰場工作者的血液樣品進行人類冠狀病毒（非MERS-CoV）免疫熒光試驗，其中僅8份為陽性[40]。此外，Gierer等[41]在268份沙特阿拉伯東部省份收集的樣品中未檢測到MERSCoV中和抗體。

采用不同的數據來源對MERS的基本再生數R（一起指示病例能夠引起繼發感染的總數）進行分析，均得出R不會高于1的結論。Breban等[39]利用最初向WHO報告的實驗室確診 55例 MERS，對MERS-CoV的人際間傳播能力進行評價，通過所見病例傳播樹的規模分布并比較2003年SARS-CoV流行早期的數據估算R。可能的情形有2種：最悲觀估計R為0.69，與之相比SARS-CoV為0.80；樂觀估計為0.60。基于其對于PCR確診病例的分析，該研究認為MERS-CoV目前尚不具備引起大流行的風險。Cauchemez等[42]也對MERS-CoV傳染性和傳播能力進行獨立分析和評價，根據已知的111例確診和疑似患者的流行病學數據以及由10份病例樣本測得基因序列進行評估，估算R為0.8～1.3。這項研究提示當前數據與兩種情形一致：①該病毒在動物宿主間持續傳播，散發溢出于人類；②人與人之間持續傳播導致人類流行病例緩慢增多。

由于尚不清楚病毒傳播的模式，對疾病的干預手段可能無效。在疾病主要為人際間傳播且缺乏獲準的抗病毒藥物或疫苗的情況下，及時確診MERS新發病例并實施隔離可能是關鍵的控制手段。

對于從2014年4月起確診病例急劇增加的原因，目前認為并非是結果的假陽性或病毒突變導致的人際間傳播增加，3種情形可能導致此次病毒的流行：①動物傳染源的增加導致病毒進入生物群落或醫療衛生機構的機會增加；②醫院感染控制措施不力；③部分地區的檢測方法更加靈敏，導致病例數上升。

3 疾病特點

3.1 臨床表現 MERS可表現為由無癥狀至重癥肺炎伴ARDS、感染性休克及多器官衰竭最終導致死亡。對于免疫功能低下的患者，癥狀可能更加嚴重；而對于身體健康的個體，癥狀會比較溫和。通常初期癥狀為發熱、咳嗽[4-5，43-44]、寒顫、咽喉痛、肌痛和關節痛[1，5-6，43]，隨后呼吸困難，并迅速發展至肺炎，往往需要呼吸機等支持。幾乎所有有癥狀的患者都表現出呼吸道癥狀，至少1/3的患者有胃腸道癥狀如嘔吐和腹瀉，近一半的患者（44.1%）發展為肺炎，12.4%的患者發展為ARDS[45]。

MERS-CoV在人際間傳播的潛伏期約為5 d（1.9～14.7 d）；由發病到住院治療約為 4 d；由發病到進入重癥監護室（intensive care unit,ICU）治療約為5 d；由發病到死亡約為12 d；借助機械通氣對患者進行支持治療時間約為16 d；在ICU治療平均為30 d；在 ICU 治療 90 d 后病死率為 58%[21，46-47]。

MERS患者表現為流感樣病例（influenza-like illness,ILI），SARS和 MERS有一些相似表現，如發熱伴寒顫、頭痛、干咳，但SARS為雙相感染，并非ILI[46]。在發展為MERS前，一些患者無癥狀或表現為溫和呼吸道感染，無發熱或腹瀉。典型MERS約1周后即快速發展為病毒性肺炎，與流感類似，一些患者有咽喉痛。如患者胸片異常即須入院治療，單側肺部浸潤最初癥狀與肺部/節段性細菌性肺炎相似。更為常見的是，MERS表現為雙側間質性浸潤，外部表現可能或多或少呈現卵圓形或結節狀[46]。小胸膜腔積液并不常見，MERS引起的肺炎可能發生實變，但空腔化并非其特征[47]。患者病情急速發展為ARDS（肺容量小，并無心臟擴大癥）伴嚴重血氧不足及雙側間質性浸潤，與重癥流感（H1N1）或重癥禽流感（H7N9）相同。可由急性呼吸衰竭或ARDS引起血氧不足導致死亡。由于同其他呼吸衰竭的患者一樣，須氣管插管以提供長期呼吸支持，醫院獲得性肺炎（非合并感染）可能使其病情惡化[46]。

MERS非特異性的實驗室檢測包括白細胞減少癥、相對淋巴球減少癥及血小板減少癥，住院治療的成年患者中，普遍血小板減少癥比流感性肺炎發病率更低。MERS入院治療患者血清轉氨酶往往有緩慢升高趨勢。MERS-CoV存在于血液、尿液和糞便中，但往往通過對下呼吸道分泌物行RT-PCR來進行診斷。在重癥病毒性肺炎住院治療患者下呼吸道分泌物樣品中檢測到MERS-CoV的可能性比鼻拭子樣品更高[21，46-47]。如果患者不曾有去往阿拉伯半島地區的經歷或與已知MERS病例有過接觸，其臨床癥狀很難與其他重癥病毒性肺炎進行區分[47]。MERS與流感臨床癥狀進行區分的依據是其相對高發的腎臟癥狀，如MERS引發的腎衰竭[46，48-49]。

3.2 治療及預后 MERS尚無特異性治療方法，臨床大部分為支持性治療，而且可能需要機械通風或體外膜肺氧合，且須預防并發癥。特殊情況下還包括使用廣譜抗生素和抗病毒藥物（磷酸奧司他韋和阿昔洛韋），加以抗真菌藥物以減小機會致病菌共感染的風險。對ARDS患者采取肺的保護性通氣處置及心血管支持，為防止共感染采取抗生素療法，以及對急性腎衰竭患者進行腎移植等[1-2，5，21]。6份病例報告提示采用體外膜肺氧合進行支持是有效的，而其中 5 例最終死亡[1，5，7]。但無病例對照研究數據評估這些干預措施的有效性。對一些重癥患者采取全身性大劑量的類固醇治療，旨在扭轉呼吸窘迫惡化并防止肺纖維化，但效果不明顯。

目前尚無食品藥物管理局批準的針對高致病性冠狀病毒的疫苗或治療藥物。先前曾通過多種方法研發SARS-CoV疫苗。基于全病毒、滅活SARSCoV、S蛋白亞單位、重組病毒表達SARS-CoV蛋白、DNA質粒表達SARS-CoV蛋白或病毒樣顆粒等一系列疫苗均完成體內或體外試驗[50]。對MERSCoV的免疫策略尚處于研究早期階段，目前無獲批的MERS-CoV疫苗。已有研究利用改造的牛痘病毒表達MERS-CoV S蛋白[51]，利用S蛋白制備的亞單位疫苗在小鼠體內可誘導產生MERS-CoV中和抗體[52]。

針對高致病性冠狀病毒的抗病毒化合物研究同樣處于早期階段，尚未發現在體內能夠特異抵抗冠狀病毒的有效藥物。目前針對MERS使用的抗菌藥物包括抗病毒藥物，但對嚴重的進行性疾病無明顯改善作用。大量藥劑已用于檢測抗MERS-CoV的作用，其中一些在細胞培養中顯示出對MERSCoV的抑制作用。相對于突如其來的冠狀病毒，常規藥物的研發過程相當漫長，當一種新的化合物通過所有必需的臨床試驗，疾病可能暴發已經結束。因此，目前正在進行體外試驗以檢測獲批藥物對新型病毒的作用。獲批藥物的藥效特性、藥物代謝動力學及基本的安全性均已知，因此在推向臨床前只須確定其抗病毒有效性。體外檢測的藥劑中有干擾素（interferon,IFN）、環孢菌素A、利巴韋林、硝唑尼特、免疫球蛋白、洛匹那韋及SARS-CoV康復期血清[12，53-55]，當前尚無這些藥劑使用的臨床數據。研究發現，對MERS-CoV感染的恒河猴使用利巴韋林和IFNα-2b進行治療時，可減少冠狀病毒復制并減輕宿主的免疫反應[56]。

有效的疫苗研發是抗冠狀病毒的重要研究領域。更廣泛地說，快速、簡單、行之有效的免疫和治療手段研究對于所有類型的新發疫病（包括高致病性冠狀病毒）都是至關重要的。

4 MERS的防控

對MERS的控制方面，須減少MERS的暴露并使人際間傳播最小化。尤其來自阿拉伯半島鄰近國家的患者如果呈ILI，則應減少活動直至痊愈。基于美國疾病預防控制中心的建議，任何患者如與已知或疑似感染者曾有接觸，則應盡量減少活動；如家庭或家庭成員曾暴露于疑似或急性感染病例，應佩戴口罩。近期曾去往阿拉伯半島地區的人員感染風險增加，尤其是在去往阿拉伯半島或附近地區后14 d內發熱并有流感樣癥狀（包括咳嗽和氣短），如與近期曾去往阿拉伯半島或附近地區的人（有呼吸道癥狀及發熱）有過密切接觸，則應從與其最后接觸當天起觀察14 d[37]。與疑似或確診MERS病例有密切接觸同樣可增加感染風險。應對與感染者有接觸的暴露個體從最后接觸起開始進行14 d的監測，包括發熱、咳嗽、氣短及其他癥狀，如寒顫、肌痛、咽喉痛、惡心、嘔吐或腹瀉。醫護人員預防措施不當同樣可增加感染風險[4，57]。密切接觸可定義為對患者進行護理的人員如醫護工作者、家庭成員或與患者有相似的身體密切接觸或在同一地區停留、共同居住或探望患者[4，58]。當與有癥狀個體或進行鑒別診斷的MERS患者有密切接觸時，應采取接觸感染控制和空氣傳播預防措施。在獲得呼吸道樣品或對其進行MERS-CoV檢測時，應采取預防感染措施。由于證實MERS-CoV可人際間傳播，戴口罩和洗手成為減少傳播的重要干預措施。

醫護人員在接觸或護理MERS患者時有較高的感染風險[4-5，59]，在與疑似或在醫院進行治療的MERS患者接觸時，應有恰當的個人保護裝備和對接觸及空氣傳播的預防措施，使接觸最小化[59]。由于不清楚MERS-CoV在呼吸道分泌物中的存活時間，與MERS患者接觸應謹慎對待，并采取空氣傳播預防措施。

5 結 語

至今，MERS確診病例仍然在不斷增加，與SARS的流行被快速地控制不同，MERS-CoV在出現2年后仍然在傳播。由于新發病原體往往源自未知的動物傳染源，在出現之前人們對其知之甚少，這對科學和醫療事業都是全新的挑戰。動物傳染病的傳播可能通過一種動物向人類傳播，這傳播出可能是由于持續的或與人類新的密切接觸導致，或是氣候的改變影響了先前有嚴格地域限制的疾病載體的分布（如昆蟲）。病毒也可由先前特定動物的致病原發生了可以利用人類受體或使細胞感染的改變，而進化成新的病毒。當務之急應確定其傳播的主要方式，是由動物多次傳染，亦或是人際間傳播導致？迄今仍無有效治療任何冠狀病毒（包括SARS-CoV）的藥物，甚至針對動物冠狀病毒的疫苗均無有效作用，弱毒疫苗具有與現存的冠狀病毒發生重組的可能。未來的目標是將對冠狀病毒蛋白的結構和功能所知的新信息轉化為特異的抗病毒方法。同時，隨著對冠狀病毒的基本生物學特性了解更加深入，研發安全性好、不與野毒株發生重組的弱毒疫苗亦是將來的科研方向。過去的幾年中，科技的發展簡化了對新型冠狀病毒確定的過程。未來的主要目標將會是探索病毒的致病機制并得到針對冠狀病毒的有效疫苗與療法，以期對疾病的發生和流行及早加以預防和控制。

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