肝移植術后戊型肝炎肝硬化1例

賀 希，張 敏，孟令展，劉振文

戊型肝炎（戊肝）是由HEV感染引起的人獸共患病，全球每年發生人戊肝約2000萬例，我國為戊肝的高流行區之一[1]。一直以來戊肝被認為是具有自限性的急性病毒性肝炎，然而近年發現接受器官移植、化療及免疫抑制藥物治療的患者以及HIV陽性者或AIDS患者感染HEV后可發生慢性戊肝。本文將肝移植術后戊肝肝硬化1例報道如下。

1 病例報告

患者，男，48歲，因“肝移植術后4年余，間斷嘔血2月余”于2013年3月26日入我院。現病史：患者因“慢性乙型病毒性肝炎、慢加急性肝衰竭合并腹水、原發性腹膜炎和肝性腦病”于2008年1月16日在全身麻醉下行背馱式肝移植術，術后恢復順利，每日給予常規甲潑尼龍200mg，1周內減量至20mg，維持2周再減量至10mg，維持1周后停藥，用他克莫司和嗎替麥考酚酯抗排斥以及預防乙肝復發。患者于2008年1月23日出現膽紅素升高，TBIL 198.1 μmol/L，DBIL 142.6 μmol/L，ALT 937 U/L，ALP 524U/L。肝臟穿刺（肝穿）病理示：早期阻塞性膽管炎、重疊輕度急性排異反應。磁共振胰膽管成像示肝內膽管輕度擴張，吻合口略狹窄。診斷為排斥反應、膽道并發癥，給予甲潑尼龍沖擊治療后，患者血氨基轉移酶下降，但膽紅素仍高。2008年2月1日行經皮經肝膽管引流（percutaneous transhepatic cholangio drainage,PTCD） 術，術后患者肝功能好轉。5月25日拔除PTCD管，此后病情穩定。2012年1月6日復查肝功能異常，TBIL 213.5 μmol/L，DBIL 170.9 μmol/L，ALT 138U/L，AST 94 U/L，ALP 253 U/L，GGT 145 U/L。 2012 年 1 月11日第2次肝穿病理示：肝細胞及毛細膽管內輕－中度膽汁淤積伴纖維組織增生，S2，急性排異反應4分。考慮為膽道并發癥。1月16日行內窺鏡下逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP），放置膽道支架（內窺鏡下未見食道靜脈曲張）。術后血膽紅素仍持續升高，檢測抗

2 討 論

該病例為肝移植術后6年7個月的患者，ALB和CHE降低，腹部長期存在腹水，出現重度食管靜脈曲張，結合肝穿病理結果，可明確肝硬化診斷。進一步分析肝硬化原因：移植術前HBsAg陽性，術后出現HBsAg血清學轉換，HBV DNA陰性，無HBV感染證據。多次出現輕度急性排斥反應，但經規范調整抗排斥方案，長期監測FK506濃度適宜，ALP和GGT維持正常，不能解釋肝硬化原因。移植術后出現膽道并發癥，吻合口狹窄，通過行PTCD術，吻合口狹窄基本緩解，長期膽汁淤積可能形成肝纖維化，但尚未發展為肝硬化。2012年1月肝功能波動時，胃鏡下尚未見食管靜脈曲張，病理檢查結果為S2，推測肝硬化進展系于近1年內，同期明確HEV感染。綜上所述，術后早期膽道并發癥與肝纖維化形成有關，在此基礎上感染HEV加速纖維化進展，最終導致肝硬化。

針對肝硬化成因，在多次膽道操作后基本暫無膽道梗阻證據，診治重點轉向戊肝的處理。戊肝是一種主要經消化道傳播的傳染性疾病，根據臨床表現、實驗室抗HEV抗體和HEV RNA檢測并結合流行病學情況可進行診斷。肝組織的病理改變表現為毛細膽管內膽汁淤積和實質細胞腺體樣轉化，而肝細胞變性卻不明顯。匯管區有中性多核細胞浸潤，小葉內可見點灶狀壞死、肝細胞氣球樣變、嗜酸性變及嗜酸小體，炎癥反應輕，肝細胞內膽汁淤積，毛細膽管膽栓形成。在免疫功能正常人群中，HEV感染呈急性自限性病程，而在特定的免疫抑制人群中，基因3型HEV可呈慢性持續性感染，并最終導致肝衰竭，感染可能通過輸血或動物源性傳播[2]。自2008年以來不斷有接受器官移植者合并慢性戊肝的病例報道[3-6]，研究認為接受器官移植者的HEV感染率并不比其他人群高，但是感染之后容易形成慢性感染[7-8]，并且肝纖維化發展迅速，肝硬化形成時間短，一般少于3年[9-11]。器官移植者容易形成慢性戊肝，可能主要是由于長期應用免疫抑制藥物，致使機體免疫功能降低，HEV感染后不能被及時清除[3]。一項前瞻性研究表明，接受器官移植之前抗HEV IgG陽性的患者不容易感染HEV；若HEV IgG抗體陰性，則容易感染HEV，并有可能進一步發展為慢性感染[12]。幸運的是，癥狀比較輕微的一部分患者在免疫抑制減量之后能夠通過機體自身免疫力的恢復，經過數年自行清除病毒[13]。由于HEV持續性感染的形成與機體免疫力低下有關，因此機體免疫力的恢復和提高有助于病毒的清除，例如降低他克莫司劑量時部分患者能夠清除病毒而使感染終止[8]。目前臨床上尚無治療慢性戊肝的具體治療方案，但研究顯示干擾素α和利巴韋林清除HEV的效果比較好[13-15]。干擾素治療慢性戊肝的使用劑量、治療周期等還須進一步觀察，同時尚須根據干擾素不良反應調整劑量。單獨使用利巴韋林可能出現治療結束后HEV感染復發，因此須跟蹤觀察。

本例患者在抗HEV IgM陽性期間無HEV RNA陽性直接證據，因此無法明確是否存在抗病毒指征以及評估抗病毒療效，同時由于移植術后患者使用干擾素存在誘發排斥等不良反應風險，亦未進行診斷性治療。長期隨訪結果顯示患者肝功能基本穩定，臨床表現主要以腹水、上消化道出血等門脈高壓癥為主。隨著移植時間延長，逐漸停用嗎替麥考酚酯，使用他克莫司單聯抗排斥治療，并逐漸減小劑量。近期多次檢測HEV RNA均為陰性，考慮與免疫抑制藥物逐漸減量、病毒自行清除有關，但已形成的肝硬化失代償期結局能否改善尚須繼續隨訪。

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