西非埃博拉病毒病治療現狀

吉英杰，段學章，段惠娟

埃博拉病毒病（Ebola virus disease,EVD）是由埃博拉病毒（Ebola virus,EBOV）引起的一種嚴重傳染病，病死率為45%～90%，平均50%[1]。截至2015年3月21日，解放軍第三〇二醫院已組織3批115人次援塞抗埃，共收治患者773例，其中確診285例，在治療方面總結了較多的第一手資料，現結合文獻將治療現狀報道如下，供醫務工作者參考。

1 對癥支持治療

目前EVD尚無特效治療藥物，臨床上以對癥支持治療為主[2]。

1.1 對癥治療

1.1.1 發熱 當體溫＞38℃時，可使用對乙酰氨基酚退熱，但應注意避免使用雙氯芬酸、布洛芬或阿司匹林等可影響血小板的藥物。對乙酰氨基酚具有降溫和鎮痛雙重作用，可作為首選。12歲以上兒童及成人0.5 g/次，若持續發熱或疼痛，可間隔4～6 h重復用藥1次，24 h不超過4次，過量可能導致嚴重肝損傷。兒童按體重10～15mg/kg給藥，每天最多4次。

1.1.2 疼痛 對乙酰氨基酚同時有退熱作用，可作為首選。對乙酰氨基酚鎮痛效果不佳時可使用曲馬多緩釋片，每4～6 h口服50～100mg，每日不超過400mg，可降低驚厥閾值，其不良反應主要是肝功能異常。對于曲馬多不能控制的疼痛，可給予嗎啡緩釋片或嗎啡控釋片10mg，一般每12 h給藥1次，如果疼痛不能緩解，可增加單次給藥量；如果患者年齡較大或較虛弱，應從低劑量開始給藥。除非出現腹瀉，一般同時給予患者緩瀉劑預防便秘，服用過量可導致呼吸頻率下降。由于緩釋片必須整片吞服，兒童按體重用藥難以實現，故兒童多使用對乙酰氨基酚。

1.1.3 惡心、嘔吐及腹瀉 首選昂丹司瓊，4mg為單倍劑量，2～4歲兒童每次1/2劑量；4～12歲兒童，2次/d，每次單倍劑量；12歲以上兒童和成人，2次/d，每次1～2倍劑量。成人也可給予甲氧氯普胺10mg，3次/d，口服，直到嘔吐停止。如果有血樣便，臨床上高度懷疑阿米巴病，可考慮試驗性使用甲硝噠唑或磺甲硝咪唑。

1.1.4 出血 局部輕度出血可給予云南白藥口服或外敷，對于嚴重的大范圍出血，可使用凝血酶粉、酚磺乙胺和血凝酶等止血藥物，出血較多時可輸注新鮮紅細胞補充血容量，或給予新鮮血漿。

1.1.5 呼吸困難 給予氧氣，如果SpO2＜90%，成人初始速度為5 L/min，兒童為2 L/min，確保SpO2≥90%。同時須注意除外肺炎、哮喘、輸液過量和充血性心力衰竭等情況，吸氧時不得共用吸氧管道或面罩。

1.1.6 胃部不適 包括反酸和胃灼熱等癥狀，成人和＞10歲的兒童，口服奧美拉唑，20mg/d；或者每8 h用三硅酸鎂2片，直到癥狀消失。

1.1.7 痙攣 對痙攣患者的處理要十分小心，應在有同伴協助、確保安全的情況下給予治療。低血糖癥、體溫過高以及其他原因都會導致痙攣，在明確上述原因的情況下給予對癥治療。如果持續痙攣，可注射安定終止：成人10mg，兒童3min內劑量不超過0.25mg/kg，間隔30min可重復。之后再肌內注射或緩慢靜脈滴注苯巴比妥控制病情，成人100～200mg，兒童為 3～5mg/kg。

1.1.8 低血糖癥 雖然低血糖在成年患者中并不常見，但可能導致癲疒發作、昏迷甚至死亡，尤其兒童、老人和嚴重營養不良者特別危險，須十分重視。在無法檢測血糖的情況下，如果患者出現嗜睡、驚厥或昏迷，可經驗性補充葡萄糖。成人注射25～50ml的50%葡萄糖注射液，兒童按1ml/kg體重靜脈注射50%葡萄糖注射液或按5ml/kg體重使用10%葡萄糖注射液。可能的情況下進一步補充營養性食物。

1.1.9 焦慮、煩躁和激惹等 除給予精神上的支持之外，必要時可給予服用地西泮鎮靜，10mg/次，2次/d。對于情緒不穩者，可在晚上保持燈光打開；對于不配合治療者，可根據體重給予肌內注射氟哌啶醇鎮定劑2.5～5.0mg。處理此類患者時，一定要在其他醫護人員協助下，確保安全，避免受到患者攻擊。

1.2 補液治療 EVD臨床表現多樣化，但是此次疫情臨床癥狀主要表現為嚴重的胃腸道癥狀，伴隨大量嘔吐和嚴重腹瀉，由此導致體液丟失、代謝異常和低容量性休克，許多危重患者因未補充足量的液體而死亡[3-4]。所以補液治療至關重要，如果采取更多的支持性治療，特別是注意為患者補充足夠的液體，并且預防和糾正電解質紊亂，可大幅度降低病死率。補液分為口服補液和靜脈補液，按照補液原則，對于輕癥患者應該以口服補液為主；但是對于重癥、失液較多及昏迷患者應積極靜脈補液。靜脈穿刺時醫務人員一定要嚴格遵守標準的操作規程，以防針刺傷。

1.2.1 脫水的判斷 出現以下情況中的2種為嚴重脫水：嗜睡或失去知覺、眼眶凹陷、基本不能飲水及皮膚回彈極差，此時應盡快液體復蘇并同時口服補液。出現以下任何2種情況為中度脫水：眼眶凹陷、口渴急于飲水及皮膚回彈緩慢，應靜脈輸液并口服補液。對于未達到嚴重和中度脫水的輕度脫水患者，無特殊情況時給予口服補液，并積極進食即可。

1.2.2 口服補液 所有能進食水的患者都應正常進食及飲水，可給予口服補液鹽（oral rehydration salts,ORS）不限量代水飲。由于患者可能存在嚴重乏力、惡心、嘔吐和納差等癥狀，為了讓患者攝入更多的ORS須采取一定的措施：①積極鼓勵患者，讓輕癥患者幫助重癥患者頻繁口服ORS；②如果患者惡心、嘔吐，給予止吐藥，兒童應考慮盡早使用止吐藥；③將ORS和果汁等混在一起以改善口感；④在病床邊放置高度合適的桌子或架子，使用專門的ORS容器，如準備吸管或使用吸管杯，以便患者側臥時服用；⑤一定要重點關注獨自一人的兒童患者，確保其攝入足量液體。

通過以下途徑判斷患者是否能夠通過ORS獲得充足液體：①是否太虛弱以致無力拿起ORS容器？②仔細監測出入量，觀察容器中ORS消耗了多少？觀察大便或嘔吐物容器是否已丟失大量液體？③患者能否起床走動？④患者有無休克或者脫水的癥狀？⑤患者是否為無專人照看的兒童？

1.2.3 靜脈補液 在口服ORS的同時，所有患者都應每8 h評價1次攝入是否充足，口服補液不足時應給予靜脈補液。如患者太虛弱、昏迷或對ORS反胃、嘔吐，或者嚴重腹瀉也應采取靜脈輸液。患者往往伴虛弱、嗜睡，而治療中心的護理時間有限。建議出現輕度脫水表現時，如果嘔吐明顯或腹瀉，同時伴嗜睡，應立即開始液體復蘇，無須等到出現脫水癥狀開始補液。如果液體補充不及時，病情可迅速惡化，隨后患者經口攝入液體的能力也會下降。

對于補液量無明確規定，須每日監測患者的出入量，并據此決定輸液量。有個別文獻報道每日輸液5～7 L，特別是疾病早期，每日最多補液可達13 L[4]。成人在30min內應給予1 L或更多液體，輸完后盡快再次評估是否還存在脫水和（或）休克癥狀，必要時重復補液，直到完全水化，或觀察到液體超量。

對于有條件可持續靜脈補液的患者，當休克癥狀消失后（如血壓正常、尿量正常和乳酸清除率提高），補液量可減到維持量加胃腸道損失的液體量，或者給予2倍維持量，同時及時評估是否達到水化。如患者能正常走動和進食，則可停止靜脈補液。如果靜脈補液不再有反應，或者出現靜脈補液過量的癥狀（如頸動脈搏動增強、呼吸頻率加快或氧飽和度下降等），應盡早停止補液。

靜脈輸液首選乳酸林格氏液，為了縮短醫務人員在病房的持續工作時間，使用1 L裝乳酸林格氏液或0.9%氯化鈉溶液，并使用“Y”形連接管同時掛2袋液體。為避免患者自行拔針的出血情況，醫務人員應估算并控制輸液速度，或者在靜脈導管上使用單向閥，并使用紗布敷料包扎患者的前臂。

1.2.4 糾正電解質紊亂 惡心、嘔吐等胃腸道反應會丟失大量的體液，可能會出現非常嚴重的電解質紊亂，進一步導致患者死亡。所以如果有可能，要經常檢測電解質并及時糾正電解質紊亂，其中保持血鉀的穩定至關重要。如果出現低鉀血癥，每升液體加入3 g氯化鉀。如果沒有條件測定電解質，而患者出現頻繁的嘔吐和腹瀉，則經驗性地在每升液體中加入1 g氯化鉀。對于能口服的患者，除靜脈補充外，還應口服補鉀（4 g/d）。同時鼓勵患者多進食椰汁和香蕉等含鉀較多的食物。須注意的是，適當靜脈補充鎂離子可促進低鉀血癥的糾正。

1.3 營養支持治療 EBOV感染可使已經受損的免疫功能不斷惡化，出現食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、咽痛、吞咽困難和腹瀉等癥狀，影響食物的消化及營養物質的吸收。因此應為所有感染者提供適當的營養支持，以提高生存率。

須注意的是，在塞拉利昂等西非國家，由于經濟落后，傳統食品中往往蛋白質和微量元素極低。營養支持須平衡患者的實際需求及其對該營養支持的耐受程度，病情穩定的患者接受營養支持前最好先進行耐受性試驗。根據試驗結果提供患者可忍耐的食物，特別是對于大部分重癥患者，這樣可以減少重新攝食綜合征的發生。對于不能耐受食物的患者須定期進行重新測試，直到其達到營養方案的要求。

有二類患者應特別重視營養：一類是孤兒，另一類是哺乳期婦女、嬰兒和兒童。鑒于EBOV可在各種體液中發現，應避免母乳喂養，＜6月齡的嬰兒應該使用嬰兒配方奶，量和頻率應與其年齡適應，6～23月齡的嬰幼兒應該給予與年齡相適應的超高溫消毒的牛奶和輔食支持。

2 抗病毒治療

1976年EVD首次出現后，世界上至少有7個國家的25間實驗室正努力尋找治療藥物，但是到目前為止，仍無任何藥物能夠抑制和治愈這種惡性傳染病。2014年EVD在西非大范圍暴發后，有幾種藥物被臨時批準用于EVD患者的試驗性治療。新產品中，有些在猴子模型中已初步顯示療效，少數幾種以救助用途被用于為數不多的患者。但由于病例數太少，不能得出安全性和有效性的結論。由于這些制品仍處于研發階段并須很長的時間進行生產，在短時間內不可能全面應用于臨床[5-7]。

2.1 Brincidofovir Chimerix公司研發的Brincidofovir是美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準緊急使用的一種研究性新藥，允許該公司在未經任何臨床試驗的情況下為EVD患者提供藥物，不過是否使用該藥物的最終決定權在醫生。Brincidofovir是一種脂質化的西多福韋（吉利德公司開發的一種特效抗病毒藥物），能夠放大西多福韋的抗病毒療效，同時避免其對腎的毒害作用。相較于西多福韋，這種藥物對DNA病毒具有更好的療效，但是對人體一些增殖迅速的細胞（如骨髓中的造血干細胞）等會造成損害。體外試驗證明，Brincidofovir在細胞培養環節可抑制EBOV，但截至目前，Brincidofovir甚至無任何動物治療成功的案例。英國牛津大學的科學家在利比里亞Médecins Sans Frontières治療中心，1 月 2 日開始開展Brincidofovir治療EVD的臨床藥物試驗，1月30日因疫情緩解，入組患者較少而終止[8]。此前美國本土第1例EVD死亡者鄧肯，生前就使用了這種藥，然而搶救無效死亡。

2.2 法匹拉韋（favipiravir） 這是日本一家公司研制的新型抗流感病毒藥物，體外試驗顯示對EBOV有效[9]。德國法蘭克福大學醫院治療1例在塞拉利昂感染EBOV的38歲男醫生時，經倫理委員會同意，使用了該藥，原計劃2次/d，2400mg/次，但因為患者消化道癥狀較重，且伴有腎功能不全，僅使用2次（400mg/d、1200mg/d）即停用[5]。利比里亞的另一個治療中心開展了法匹拉韋的臨床研究，但是由于病例數較少，尚無明確結論[10]。

2.3 ZMapp 在利比里亞感染EBOV的美國人布拉特利和萊特波爾，在美國亞特蘭大埃默里醫學院附屬醫院治療期間，經美國FDA特許，使用了一種叫“ZMapp”的藥物后，2例病情曾有所好轉。ZMapp是美國加利福利亞州圣地亞哥一家MAPP的生物科技制藥公司研發的3種單克隆抗體的混合物，用于人體后，會有效阻止EBOV侵入人的免疫系統。ZMapp目前仍處于試驗階段，加拿大公共衛生局的研究人員在恒河猴中的實驗顯示，在注射ZMapp后，高熱、病毒血癥、血細胞計數異常，甚至更嚴重的一些表現如肝酶升高、黏膜出血、廣泛瘀斑等全部得以逆轉。同時，體外實驗中ELISA和抗體綜合實驗均顯示ZMAPP和幾內亞EBOV變種之間可產生交叉反應[11]。2015年2月27日美國政府宣布在利比里亞開始ZMapp的臨床試驗[12]，但即使試驗成功，大量生產仍需時日。在此之前，美國FDA遵循“同情原則”特批7例使用ZMapp治療，結果2例死亡，不過其中1例只使用了3劑藥中的1劑。

2.4 TKM-Ebola 是最接近人體臨床試驗的藥物，來自加拿大制藥商Tekmira Pharmaceuticals。2014年1月，Tekmira開始Ⅰ期臨床試驗，測試藥物對健康人體是否有影響，但由于試驗對象出現了類似感冒的癥狀，美國FDA在7月叫停了該項臨床試驗。直到8月EVD肆虐后，美國FDA再度修改審批狀態為“部分保留”，允許該藥物用于EVD患者。2015年3月，牛津大學再次獲批在塞拉利昂開展臨床試驗[13]。之前，在利比里亞感染EBOV的產科醫生Rick Sacra使用了TKM-Ebola，1周后從病情一度極其嚴重到脫離危險并逐漸恢復，最終確認體內的EBOV完全清除。不過該患者同時還使用了此前服用ZMapp被治愈的EVD患者的恢復期血清。

2.5 康復者血清 輸注康復者全血和血漿，利用其中抗體來中和抗原，是治療病毒性疾病的方法之一，在嚴重急性呼吸綜合征暴發期間曾收到療效[14]。此次EVD疫情暴發的西非三國的一些治療中心，在后期陸續開始使用EVD康復者捐贈的全血治療EVD患者。但是在使用之前一定要確保臨床用血的安全性，并且制定輸血服務計劃，更為困難的是尋找和動員康復者獻血。利比里亞的治療中心在啟動該項目后不久因為新發病例數較少，開展狀況不佳，目前尚無結論。

3 其他治療

疑似或確診EVD患者可能同時存在其他疾病，如非洲高發的瘧疾、繼發的細菌感染和寄生蟲感染等，都須同時治療，對于部分暫時不能確診的重癥患者，可根據臨床表現給予試驗性治療。

3.1 抗瘧疾治療 如果有條件快速診斷，檢測陽性即予以治療；若無條件，則給予所有具有瘧疾典型癥狀或不能完全除外瘧疾的患者以經驗性抗瘧治療。

3.2 抗感染治療 因考慮EVD出現繼發感染的風險較高，應予以經驗性口服（環丙沙星或頭孢克肟）或靜脈滴注抗生素（頭孢曲松）。因為兒童膿毒癥的癥狀和體征無特異性，因此建議所有因疑似EBOV感染而入院的兒童，均予以廣譜抗生素靜脈或肌內注射。須注意的是，在輸注頭孢曲松和乳酸鈉林格液之間應使用10ml的0.9%氯化鈉沖管，避免鈣劑析出。

3.3 抗寄生蟲藥 必要時可將伊佛霉素和阿苯達唑聯合治療納入服藥計劃之中，可廣譜覆蓋蛔蟲、蟯蟲、絳蟲、鞭蟲、鉤蟲及糞圓線蟲等。

若條件允許，應對患者進行全面檢測以除外其他疾病，如肺炎、傷寒、AIDS、結核病、鐮狀細胞病、營養不良以及其他西非地區常見的熱帶感染病。對于正在治療AIDS、結核病、糖尿病和高血壓的患者，應當繼續保持其原有的治療方案，如患者出現嚴重的肝腎損傷，則應對部分藥品做出劑量調整。

EVD病死率較高的部分原因是西非地區經濟水平落后、衛生意識不強、衛生條件較差。通過國際社會的共同努力，加強衛生宣教、改善基礎生活設施、研制疫苗可降低發病率，開發有效藥物、加強病情監測和生活護理、積極綜合治療一定可以降低病死率。

[1]WHO.埃博拉病毒病［EB/OL］.［2015-03-30］.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/zh/.

[2] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.埃博拉出血熱防控方案（第二版）［J］.傳染病信息，2014，27(4):Ⅰ-Ⅱ.

[3]Bah EI,Lamah MC,Fletcher T,et al.Clinical presentation of patients with Ebola virus disease in Conakry,Guinea［J］.N Engl J Med,2015,372(1):40-47.

[4]Schieffelin JS,Shaffer JG,Goba A,et al.Clinical illness and outcomes in patients with Ebola in Sierra Leone［J］.N Engl JMed,2014,371(22):2092-2100.

[5]Kreuels B,Wichmann D,Emmerich P,etal.A case of severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia［J］.N Engl JMed,2014,371(25):2394-2401.

[6]Ekins S,Freundlich JS,Coffee M.A common feature pharmacophore for FDA-approved drugs inhibiting the Ebola virus［EB/OL］.［2015-04-01］.(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=A+common+feature+pharmacophore+for+FDA-approved+drugs+inhibiting+the+Ebola+virus.)

[7]Wolf T,Kann G,Becker S,et al.Severe Ebola virus disease with vascular leakage and multiorgan failure:treatment of a patient in intensive care［J］.Lancet,2015,385(9976):1428-1435.

[8]Forbes.Chimerix ends brincidofovir Ebola trials to focus on adenovirus and CMV［EB/OL］.［2015-04-01］.http://www.forbes.com/sites/davidkroll/2015/01/31/chimerix-ends-brincidofovir-ebolatrials-to-focus-on-adenovirus-and-cmv/.

[9]Oestereich L,Lüdtke A,Wurr S,etal.Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir)in a small animalmodel［J］.Antiviral Res,2014,105:17-21.

[10]Medecins Sans Frontiers.Preliminary results of the JIKI clinical trial to test the efficacy of favipiravir in reducingmortality in individuals infected by Ebola virus in Guinea［EB/OL］.［2015-04-01］.http://www.msf.org/article/preliminary-results-jiki-clinicaltrial-test-efficacy-favipiravir-reducing-mortality.

[11]Qiu X,Wong G,Audet J,etal.Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp［J］.Nature,2014,514(7520):47-53.

[12]Los Angeles Times.Experimental Ebola drug ZMapp begins clinical trials in Liberia［EB/OL］.［2015-04-01］.http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sci-sn-zmapp-ebola-20150227-story.htm l.

[13]Wellcome Trust.New trial of TKM-Ebola treatment to start in Sierra Leone［EB/OL］.［2015-03-30］.http://www.wellcome.ac.uk/News/Media-office/Press-releases/2015/WTP058880.htm.

[14]Yip MS,Leung NH,Cheung CY,etal.Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus［J］.Virol J,2014,11:82.