嚴重創傷性凝血病防治新進展

趙曉東，劉紅升

·專家論壇·

嚴重創傷性凝血病防治新進展

趙曉東，劉紅升

【摘要】失血作為嚴重創傷患者早期死亡的首要原因，一方面與無法控制的創傷出血有關，另一方面則與失血后凝血病有關。新近關于創傷性凝血功能障礙及凝血病急救醫學得到發展，主要表現在基礎研究的深入和臨床醫學救治措施的改進。本文闡述了嚴重創傷凝血病新觀點及認識，旨在加深臨床對該病癥發生、發展的整體認識，以提高救治效率。

【關鍵詞】創傷；凝血病；防治

作者單位：100048北京，首都地區軍隊急救中心；解放軍總醫院第一附屬醫院急救部

創傷已消耗了全球大量醫療資源[1]，雖然院前急救、急診外科、急診復蘇和重癥監護技術取得了長足的進展，但是重癥創傷患者因出血致死的比例依然高居不下,其中1/4的患者均在早期發生凝血病。凝血病不但發生早，且死亡率更高達80%左右[2-3]。本文就該病的防治新進展進行闡述。

1嚴重創傷性凝血功能障礙及凝血病定義

1.1急性創傷性凝血功能障礙(acute traumatic coagulopathy，ATC)與創傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)臨床上嚴重創傷患者出現凝血病理生理的紊亂有兩種公認的類型： TIC和醫源性凝血病[2]。在嚴重創傷后的超急性期可以檢測到凝血功能障礙，即創傷后早期(1h內)即可監測到的一種內源性低凝狀態稱之為ATC。10%~25%的創傷患者存在 ATC，ATC是由組織創傷和低灌注驅動，同時因為持續失血、靜脈輸注晶體液或紅細胞等低凝血液產物導致血液稀釋、酸血癥、凝血因子消耗，隨后逐漸出現的低體溫及炎癥反應可導致凝血功能紊亂進一步加重，其特征是患者全身低凝及纖溶亢進，最終導致TIC。TIC是內因性的、主要針對繼發于組織創傷和低灌注的止血路徑調節異常的病理反應。盡管明確定義TIC仍有一定限制,但ATC與TIC可能就是在動態變化過程中的兩個術語，其差別可能僅在于凝血障礙的程度不同[4-5]。

1.2理解TIC還需要更多的研究利用臨床實驗室檢測可以診斷凝血障礙,如國際標準化比率、活化部分凝血酶原時間和粘彈性實驗。在急診科進行這些測試雖然已大大提高TIC的診斷率，但由于異常實驗室數據并不總等同于臨床相關的出血，同時TIC出血具有不可控性,不僅創傷部位出血，還可表現為全身彌漫性出血。因此區分TIC的出血除醫生在床旁觀察外，確定相關實驗室檢測對于理解TIC也很重要。然而,直到目前，臨床上仍然沒有外科醫生關于創傷患者凝血功能障礙的前瞻性研究。另外，由于老齡人口中常用的抗血小板和抗凝治療造成醫源性凝血病,也增加了TIC的復雜程度、急診臨床識別和治療難度。

2創傷性凝血功能障礙及凝血病的機制

以前TIC的機制研究主要關注的是凝血因子的消耗或稀釋、體溫過低和酸中毒，雖然這個“死亡三聯征”仍然是當今TIC病理生理的關鍵組成部分，但隱藏在TIC背后的機制研究已經揭示其病理生理機制更為復雜，存在更多方面的原因。最新研究表明：血小板功能障礙的作用、內皮細胞的激活、內源性抗凝作用、纖維蛋白原的改變和亢進的纖溶系統均對創傷患者發生TIC起到了促進及誘發作用。

2.1血小板功能異常雖然既往公認血小板計數是創傷患者輸血需求和生存的決定因素,但臨床發現當創傷患者發生TIC出血不止時，血小板計數仍然正常。因此人們開始質疑，當患者發生嚴重創傷和大量出血時血小板是否出現了功能障礙。

在已有研究中，Solomon和Windelov等[5-6]確認，創傷患者存在嚴重持續的血小板功能障礙，并且該結果與這些患者的早期及晚期死亡率均相關。研究結果進一步顯示血小板功能障礙不僅針對二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)和花生四烯酸,而且也針對膠原蛋白、凝血酶受體-活性肽,表明血小板全部功能障礙是由于創傷的原因而不是送往醫院之前使用抗血小板藥物的作用。Sillesen等[7]從腦損傷和出血的豬模型中發現血小板存在明顯功能障礙，發生時間在創傷后15min~2h，當失血致紅細胞容量減少時伴隨ADP刺激可引起血小板選擇性功能減退，紅細胞通過釋放ADP和血栓素促進血小板聚集，血小板與ADP聚集、血細胞比容和血紅蛋白的有害關系為血小板功能障礙提供了新見解。此外因為存儲后血小板的改變導致輸注體內的血小板止血活性降低，30%~60%的血小板功能可能會丟失[8-9]。考慮到血小板在控制出血方面的重要性, 創傷后血小板功能障礙和發生機制仍需要探討。

2.2活化蛋白C活化蛋白C(activated protein C，APC)在創傷早期的作用和對TIC發展的細胞保護和抗凝雙重功能已被公認[10-12]。APC在凝血酶形成后生成，血栓調節蛋白與內皮細胞蛋白C受體結合,激活蛋白C。APC信號通過蛋白酶活性受體從而刺激抗炎和抗凋亡途徑,同時也限制了內皮細胞的通透性，由于凝血酶降解減少和血栓調節蛋白活性增加導致凝血酶血栓調節蛋白C抗凝途徑的增強。盡管凝血酶被視為一種促進纖維蛋白形成的血凝劑，但活化蛋白C可使凝血酶與血栓調節蛋白結合從而使它從促凝轉變成抗凝，隨后活化蛋白C通過抑制因子Va及Ⅷa發揮抗凝功能，同時通過抑制纖溶酶原激活物活性和凝血酶激活的纖溶抑制物的形成發揮纖溶性。因而，上述事件共同作用導致患者低凝狀態及纖溶亢進。同時凝血蛋白酶的激活通過細胞表面跨膜的蛋白酶受體可以誘導炎性反應，而炎性反應的激活反過來可加劇凝血紊亂。這些有意義的研究結果對指導理解TIC及最終指導治療都將提供重要的幫助。

2.3內皮功能障礙生理條件下，內皮細胞可生成眾多的抗凝劑，可以下調凝血酶生成,包括血栓調節蛋白、內皮細胞蛋白C受體、多糖蛋白質復合物、軟骨素、硫酸乙酰肝素等。有研究發現創傷后血漿CD138(多糖蛋白質復合物中的一種蛋白多糖)水平明顯增加，脫落多糖蛋白質復合物進入循環有抗凝作用。5%嚴重創傷患者血漿中可以測出內生肝素化，表明內皮多糖蛋白質復合物的退化導致自身肝素化[13]。最近出血性休克大鼠模型的數據表明,失去多糖蛋白質復合物屏障也會增加滲透率和血管通透性,增加炎癥和水腫并發癥的可能性。多糖蛋白質復合物可以通過新鮮冷凍血漿(FFP)復蘇修復[14]。Sillesen 等[7]發現在多發性損傷和出血性休克模型中,當模型豬丟失了血容量的40%后，輸注FFP或輸生理鹽水兩組實驗中，FFP復蘇組血小板聚集對ADP和花生四烯酸反應更高，有統計學意義，和血栓彈力圖的評估一致。同時隨著FFP組血漿纖維蛋白原增加,內皮激活標記物血管細胞黏附分子的表達減少，研究者認為FFP可以改善血小板功能,提高纖維蛋白原水平,并激活內皮細胞。除了FFP介導的控制血液稀釋和纖維蛋白原的消耗，減少內皮細胞激活后，FFP還可以改善創傷誘導的血小板功能障礙，這可能是由于減少系統性活化和黏附的血小板內皮受損,導致更多的循環中血小板參與止血[9-12]。這些數據進一步支持FFP在損傷后作為最佳復蘇的液體控制出血和恢復凝血系統平衡，為臨床輸注FFP提供理論支持。

2.4氧化修飾Burney等[15]提出一個潛在獨立于內源性抗凝血的新機制—抑制凝血因子失活機制解釋創傷后凝血功能障礙。該機制認為，白細胞、血小板和內皮細胞在炎癥信號、創傷和組織灌注不足后釋放活性氧，在循環中突然地大幅增加活性氧可能對體內止血產生潛在深遠的影響，會導致纖維蛋白分子的羧基區域發生橫向聚合纖維蛋白聚合變化,導致纖維蛋白網中斷組裝，破壞血凝塊的強度。因為氧化應激是普遍的,因此氧化損傷可能發生在很多疾病中,如由于創傷導致的出血性休克。這些證據表明氧化修飾纖維蛋白的次級損傷可能導致TIC。

2.5纖溶亢進最近報道纖溶亢進在創傷患者中是致命的臨床征象，雖然嚴重纖溶亢進的發生只影響小部分創傷患者，但是,它與嚴重的創傷、休克和非常高的死亡率均相關[16]。Raza等[17]描述纖維蛋白溶解過度流行病學顯示,絕大多數創傷患者表現出某種程度的纖維蛋白溶解,5%的患者出現嚴重纖維蛋白溶解過度,并不是由于體溫過低或醫源性并發癥,表明這種情況是一種截然不同的疾病并可能導致TIC。有研究認為與纖維蛋白溶解過度的患者死亡率76%相比,沒有纖維蛋白溶解過度的患者死亡率只有9%，諸多的研究已經定義，只要血栓彈力圖提示纖維蛋白溶解過度30%，就應該給予藥物干預策略。最近研究證明，內皮損傷后釋放組織型纖溶酶原激活物增強纖溶功能，休克時纖溶酶原激活物抑制劑的功能受到抑制，從而促進了纖溶亢進，在酸中毒和低體溫的影響下,生理狀態被常見的休克、低灌注損傷代替后,纖維蛋白溶解，表明tPA-誘導體外纖維蛋白溶解，在酸中毒的條件下增強,但在體溫過低的條件下被減弱。這一發現支持通過適當的復蘇，酸中毒能夠迅速逆轉。它還為體溫過低的治療提供了理論支持，有重要的意義[18]。最近有報道稱凝血酶潛在作用可激活纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)，公布了與無凝血障礙的創傷患者相比，發生凝血障礙患者血流循環中TAFI濃度和抗原濃度隨著創傷發生時間的延長而增長。在創傷發生TIC時和8d后，患者已經顯著降低TAFI活動，然而TAFI抗原水平卻沒有差別。臨床發現，輸入紅細胞及血漿24h后可以減少TAFI活動，雖然這是個小樣本實驗,但這些數據表明,低效的凝血酶生成可以調解下游缺乏TAFI激活,從而抑制纖維蛋白溶解[19]。鑒于纖溶亢進的殺傷力和它加劇TIC作用,臨床要更加重視該分子機制對推動凝血功能障礙的作用，可能會改進TIC的診斷敏感性和藥物干預，纖溶亢進對理解TIC的機制意義重大。

3創傷性凝血功能障礙及凝血病的診斷

3.1傳統凝血指標檢測診斷TIC的局限性如前所述，TIC是從ATC進展而來，ATC是動態的急性進展，經歷了各種凝血障礙階段(即低凝、纖維蛋白溶解、高凝)，這就給臨床上快速、準確的診斷帶來了巨大的挑戰。傳統的凝血功能檢測均為靜態分析，由于其靜態特性只能評估血漿源性介質和低凝的狀態，沒有考慮到低體溫或代謝性酸血癥的生理效應，因此無法代表明顯低溫或酸中毒創傷患者體內真正的凝血狀態，且由于加入了緩沖劑，準確性進一步降低。因此傳統凝血指標檢測使得急診外科醫師面臨更多診斷困惑[20]。

3.2粘彈性實驗診斷TIC的優勢凝血是一個復雜的過程，粘彈性實驗[血栓彈力圖(TEG)和旋轉或血栓彈力計(ROTEM)]被認為是更全方位的凝血測試[14]。需要強調的是，它是唯一可提供血栓形成與纖溶信息的檢測方法，這是凝血過程中互相對立的兩個重要方面。此外，它還考慮到了全血中整個凝血級聯反應與血小板功能間的相互作用。粘彈性實驗既對凝血的生理機制同時又對TIC的動態性質和時效性提供了一個更好的理解。粘彈性實驗進一步表明，TIC是一個動態和不可預知的進展過程，包括正常的凝血、高凝、低凝和纖維蛋白溶解亢進動態變化。在某種程度上，體內在任何時間點的凝血障礙程度取決于或者反映組織損傷的嚴重程度。研究發現，對那些發生嚴重創傷(ISS>16)或伴有創傷性休克的患者，利用TEG技術可以快速發現約34%的患者發生纖溶亢進，而這些患者也最可能需要大量輸血。與此相反，那些不需要輸血或僅需少量輸血的患者，顯示正常的粘彈圖。最近的臨床研究和動物實驗[18，20]表明， 在評估創傷后凝血功能障礙方面，TEG較傳統的凝血試驗更為準確。根據這些意見，粘彈性實驗血凝塊強度的持續下降可以作為TIC的廣義定義[21]。

4由直覺向科學轉變的創傷后凝血功能障礙復蘇治療

在過去30年里，盡管對創傷性凝血功能障礙及凝血病認識逐漸深入，控制性復蘇技術、“死亡三聯征”概念的提出及臨床運用對降低創傷患者的死亡率起了一定作用，但是TIC仍是改善嚴重損傷患者預后的主要挑戰[22]。近年隨著TIC基礎研究的深入，治療TIC措施已經向著病理機制研究派生出更加科學的治療措施，如粘彈性實驗(TEG和ROTEM)導向化治療、大量輸血方案轉變，而這種轉變仍在持續進行與發展中，這必將為急診臨床治療TIC帶來福音。

4.1刻不容緩診斷TIC鑒于嚴重創傷患者發生ATC、TIC的時效均在早期，因此急診外科醫師必須對嚴重創傷患者提高警惕，特別是對有嚴重創傷(ISS>16)或者顱腦損傷(GCS<8)的患者，采取入院后立即對此類患者行粘彈性實驗，以利于快速診斷正在發生的凝血功能障礙，只有這樣才有利于減少失血，逆轉存在的凝血功能障礙，恢復止血功能。

4.2基于粘彈性實驗結果的TIC病理學改變及處理方式應用粘彈性實驗結果，可以從整個動態過程來監測凝血過程，現已為臨床帶來了快速、準確的凝血障礙監測，同時還可以通過實時監測凝血功能進行“高凝狀態”的復蘇治療。使用粘彈性實驗指導成分輸血治療已成為液體復蘇治療的一個有機組成部分，使得對創傷患者凝血功能的單次檢測中獲得的各種快速血栓彈力圖(r-TEG)值都不再是孤立的檢測值， 而是所有血液成分相互作用、凝血過程連續變化的反應。最近一項來自歐洲的報道稱，創傷患者的纖溶亢進可通過ROTEM進行鑒別。r-TEG還可以實時監測患者的“高凝狀態”，該方法可能有以下優點：通過對可鑒別的凝血功能異常進行特異的目標導向治療，減少輸血量；通過更有效的恢復生理性自體調節及早糾正凝血功能異常；由于糾正凝血功能障礙后止血改善，急性失血期的生存率提高；由于減輕了包括成人呼吸窘迫綜合征和多器官功能障礙在內的免疫炎癥反應失衡程度，晚期的預后改善。目前國內外多份臨床文獻從各個角度對它的臨床診療效果進行了論證，支持通過粘彈性實驗結果診治TIC[23]。

4.3嚴重創傷大量輸血時如何防治TIC臨床上，嚴重創傷患者急性失血量達自身血容量的30%~50%時，往往需要大量輸血。但是大量輸注晶體膠體液及不含凝血因子的血液成分常又可合并TIC，造成圍手術期病死率、再次手術及感染率上升,如何合理有效地給嚴重創傷大失血患者大量輸血成為近年關注的熱點。國內2015年新版《嚴重創傷輸血專家共識》[24]定義了大量失血及大量輸血的概念及輸血時推薦意見，同時指明大量輸血時防治TIC 需要啟動大量輸血方案(massive transfusion protocol,MTP)，作為急診外科醫師應該熟練掌握這些共識，從而降低創傷死亡率[25]。

4.4治療TIC的金字塔TIC歸納起來的綜合治療措施為：首先外科止血，損害控制性外科與復蘇，對于大出血患者僅給予有效止血而不是精細手術，控制外科包括對傷口的加壓、包扎、縫合、鉗夾和纖維蛋白粘合劑粘合。然后評估患者基礎條件，包括體溫、pH值、鈣離子濃度、血紅蛋白濃度，給予成分輸血:包括成分血制品的輸注比例，凝血因子復合物、重組活化因子的運用，對于有明顯出血危險患者，氨甲環酸按規定使用，目標導向輸血方案等。

5結語

現有促進TIC發展機制的研究結果表明：凝血路徑上各個成分之間相互作用，以及一個成分的失調就能夠對另一個產生決定性影響,從而導致凝血功能障礙發生惡性循環。因此,目前救治嚴重創傷至關重要的是建立時間觀念，關注引發凝血失調早期事件，并減少TIC惡化、擴大和隨后的過度出血，這就迫切需要揭示TIC發展機制的高質量實驗數據，從而改善TIC早期生存率，有利于嚴重創傷患者從長期、持續的創傷病理生理中恢復過來。

參考文獻:

[1]Norton R,Kobusingye O.Injuries[J].N Engl J Med,2013,368(18):1723-1730.

[2]Maegele M,Schochl H,Cohen MJ.An update on the coagulopathy of trauma[J].Shock,2014,41(S1):21-25.

[3]Johnsson PL,Sorensen AM,Larsen CF,et al.Low hemorrhage-related mortality in trauma patients in a level I trauma center employing transfusion packages and early thromboelastography-directed hemostatic resuscitation with plasma and platelets[J].Transfusion,2013,53(12):3088-3099.

[4]Jessica C,Cardenas,Charles E,et al.Mechanisms of trauma-induced coagulopathy[J].Curr Opin Hematol,2014,21(5):404-409.

[5]Solomon C,Traintinger S,Ziegler B,et al.Platelet function following trauma: a multiple electrode aggregometry study[J].Thromb Haemost,2011,106(2):322-330.

[6]Windelov NA,Sorensen AM,Perner A,et al.Platelet aggregation following trauma: a prospective study[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2014,25(1):67-73.

[7]Sillesen M,Johansson PI,Rasmussen LS,et al.Platelet activation and dysfunction in a large-animal model of traumatic brain injury and hemorrhage[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,74(5):1252-1259.

[8]Reddoch KM,Pidcoke HF,Montgomery RK,et al.Hemostatic function of apheresis platelets stored at 4℃ and 22℃[J].Shock,2014,41(S1):54-61.

[9]Sillesen M,Johansson PI,Rasmussen LS,et al.Fresh frozen plasma resuscitation attenuates platelet dysfunction compared with normal saline in a large animal model of multisystem trauma[J].J Trauma Acute Care Surg,2014,76(4):998-1007.

[10]Campbell JE,Meledeo MA,Cap AP.Comparative response of platelet fV and plasma fV to activated protein C and relevance to a model of acute traumatic coagulopathy[J].PLoS One,2014,9(6):e99181.

[11]Cornet AD,Hofstra JJ,Vlaar AP,et al.Activated protein C attenuates pulmonary coagulopathy in patients with acute respiratory distress syndrome[J].J Thromb Haemost,2013,11(5):894-901.

[12]Cornet AD,Groeneveld AB,Hofstra JJ,et al.Recombinant human activated protein C in the treatment of acute respiratory distress syndrome: a randomized clinical trial[J].PLoS One,2014,9(3):e90983.

[13]Torres LN,Sondeen JL,Ji L,et al.Evaluation of resuscitation fluids on endothelial glycocalyx,venular blood flow,and coagulation function after hemorrhagic shock in rats[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,75(5)：759-766.

[14]Rahbar E,Baer LA,Cotton BA,et al.Plasma colloid osmotic pressure is an early indicator of injury and hemorrhagic shock[J].Shock,2014,41(3):181-187.

[15]Burney PR,White N,Pfaendtner J.Structural effects of methionine oxidation on isolated subdomains of human fibrin D and αC regions[J].PLoS One,2014,9(1):e86981.

[16]Chapman MP,Moore EE,Ramos CR,et al.Fibrinolysis greater than 3% is the critical value for initiation of antifibrinolytic therapy[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,75:961-967.

[17]Raza I,Davenport R,Rourke C,et al.The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients[J].J Thromb Haemost,2013,11(2):307-314.

[18]Dirkmann D,Radu-Berlemann J,Gorlinger K,et al.Recombinant tissue type plasminogen activator-evoked hyperfibrinolysis is enhanced by acidosis and inhibited by hypothermia but still can be blocked by tranexamic acid[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,74(2):482-488.

[19]Cardenas JC,Matijevic N,Baer LA,et al.Elevated tissue plasminogen activator and reduced plasminogen activator inhibitor promote hyperfibrinolysis in trauma patients[J].Shock,2014,41(6):514-521.

[20]Johansson PI.Coagulation monitoring of the bleeding traumatized patient[J].Curr Opin Anesthesiol,2012,25(2):235-241.

[21]Davenport R,Khan S.Management of major trauma hemorrhage: treatment priorities and controversies[J].Br J Haemotol,2011,155(5):537-548.

[22]Gray A,Jairath V,Kahan B,et al.Restrictive versus liberal blood transfusion for acute upper gastrointestinal bleeding(trigger):pragmatic, cluster randomised,feasibility trial[J].Emerg Med J,2014,31(9):780.

[23]National Blood Authority(NBA).Patient blood management guide: module 1-critical bleeding/massive transfusion.http://www.blood.gov.au/system/files/documents/pbm-module-1.pdf

[24]文愛清，張連陽，蔣東坡，等.嚴重創傷輸血專家共識[J].中華創傷雜志，2013，29(8)：706-710.

[25]National Health and Medical Research Council(NHMRC).A guideline to the development,evaluation and implementation of clinical practice guidelines.http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attachments/cp30.pdf

(本文編輯：黃利萍)

·臨床問答·

問題1：創傷性休克復蘇的基本原則是什么？

解答：(1)止血是休克復蘇的核心。創傷性出血時，首先應解決的問題是止血。對外出血止血的方法，有條件時應手術止血，條件不足時可根據出血的情況采用大動脈出血的臨時止血法和局部加壓包扎措施止血。當懷疑休克是由于內出血引起，應在液體復蘇同時進行緊急手術以止血。(2)維持有效血容量是復蘇的關鍵。有效血容量降低及其引發的全身組織灌注不足和缺血低氧是休克的關鍵病理生理機制。復蘇必須采用多種措施迅速恢復有效血容量，恢復組織氧供。

(孫海晨南京軍區南京總醫院，江蘇 南京210002)

Emergency prevention and treatment of the coagulopathy of severe trauma

ZHAOXiao-dong,LIUHong-sheng

(Military Emergency Center of Capital Region,Department of Emergency,First Affiliated Hospital

of Chinese PLA General Hospital,Beijing100048，China)

【Abstract】Blood loss is one of the early leading causes of death of severe trauma patients.On the one hand,it was associated with uncontrollable trauma bleeding.On the other hand,it was associated with coagulopathy after traumatic bleeding.Recently,emergency medicine of traumatic coagulation dysfunction and coagulopathy had made some new development,mainly in the field of basic research and improvement of their clinical management.In this paper,some new ideas and understanding of the severe traumatic coagulopathy were reviewed to help emergency doctors to understand its occurrence and development so as to improve the clinical efficacy.

【Key words】trauma;coagulation;treatment

(收稿日期：2015-07-28；修回日期：2015-09-01)

基金項目：國家重點基礎研究發展規劃(973)項目(2005CB522602)

【中圖分類號】R 641

【文獻標識碼】A【DOI】10.3969/j.issn.1009-4237.2015.06.001

文章編號：1009-4237(2015)06-0481-05