鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛的臨床觀察

李娟+王娟+陸彬彬+王繼榮+王科明+王朝霞+盧協勤

[摘要]目的 觀察鹽酸羥考酮緩釋片通過劑量滴定治療中重度癌性疼痛的療效及不良反應。 方法 78例中重度癌性疼痛患者，用劑量滴定的方法使用鹽酸羥考酮緩釋片進行止痛治療。根據疼痛緩解程度調整劑量。連續用藥至少2周，同時進行止痛效果、生活質量及不良反應的觀察。 結果 經劑量滴定后78例中重度癌性疼痛患者口服鹽酸羥考酮緩釋片劑量范圍10～160mg/次，q12h。患者中疼痛完全緩解24例（30.77%），部分緩解52例（66.67%），總的疼痛緩解率（CR+PR）為97.44%；中度疼痛緩解率為100.00%，重度疼痛緩解率為90.48%；患者生活質量明顯提高，不良反應較少。主要不良反應為便秘，其次為惡心、嘔吐、頭暈等。結論 鹽酸羥考酮緩釋片通過劑量滴定的方法，可有效控制中重度癌性疼痛，不良反應較少，能顯著地改善癌痛患者的生活質量。

[關鍵詞]鹽酸羥考酮緩釋片；癌性疼痛；療效；不良反應；生活質量

[中圖分類號]R730.5 [文獻標識碼]B [文章編號]2095-0616（2014）20-61-04

Clinical observatin of oxycodone in the treatment of 78 cases with moderate and severe cancer pain

LI Juan1 WANG Juan1 LU Binbin1 WANG Jirong1 WANG Keming1 WANG Zhaoxia1 LU Xieqin2

1.Department of Oncology， the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210011， China； 2.Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210011， China

[Abstract]Objective To observe the analgesic effect and adverse effects of Oxycontin（Oxycodone Hydrochloride Controlled-release Tablets） with dose titration therapy on moderate and severe chronic cancer pain. Methods A total of 78 patients with moderate and severe chronic cancer pain were selected to be treated with Oxycontin. Oxycontin with dose titration therapy was administered at initial dose of 10mg every 12 hours， and was titrated upwards according to the extend of pain relief.All patients were treated for at least 2 weeks，simultaneously the analgesic effect， adverse effects and quality of life was investigated. Results Among the 78 patients suffering moderate and severe chronic cancer pain，The doses ranged between 10mg/to 160mg/12h. 24（30.77%） achieved complete remission， 52（66.67%） achieved partial remission， Total pain relief was 97.44%， and it was 100.00% in patients with moderate chronic cancer pain， 90.48% in patients with severe chronic cancer pain. The quality of life was significantly improved after the treatment with mild adverse effect.The main adverse effects were constipation，nausea and vomiting， and dizziness. Conclusion With dose titration therapy， Oxycodone are effective in controlling moderate and severe chronic cancer pain， and mproved the quality of life of patients significantly with mild adverse effect.

[Key words]Oxycodone； Cancer Pain； AnalgesicEffect； Adverse Effects； Quality of Life

疼痛是癌癥患者最常見的臨床癥狀之一，嚴重影響著患者的生活質量。世界衛生組織（world health organization，WHO） 把癌痛控制作為癌癥控制的4個重點項目之一。世界疼痛大會也將疼痛列為第五生命體征。鹽酸羥考酮緩釋片是一種新型的半合成純阿片受體激動劑，對中重度癌性疼痛療效確切，不良反應少[1]。本研究收集應用鹽酸羥考酮緩釋片劑量滴定治療中重度癌性疼痛患者共78例，對其止痛效果及不良反應等進行了觀察及分析。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究自2013年1月～2014年3月收治伴有中重度疼痛的惡性腫瘤患者共78例，均經病理確診，無重要并發癥，無嚴重心、肝、腎功能損害，無藥物濫用史。其中男55例，女23例。年齡37～87歲，中位年齡63.8歲。原發腫瘤：肺癌22例，胃癌15例，結直腸癌10例，胰腺癌8例，卵巢癌4例，前列腺癌4例，食管癌3例，宮頸癌3例，原發不明癌3例，乳腺癌2例，肝癌2例，膽管癌2例。

1.2 疼痛程度分級

采用數字評分法（numeric rating scales，NRS）評估疼痛程度。評分0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。其中重度疼痛21例（26.92%），中度疼痛57例（73.08%）。

1.3 治療方法

患者服用的鹽酸羥考酮緩釋片（北京萌蒂公司生產的奧施康定片，J20110015），劑型有10mg、20mg、40mg三種。在患者主訴疼痛評分≥4分時給藥，且均為首次服用該藥。對所有患者進行個體化劑量滴定。初始劑量依據疼痛程度及既往服藥史確定，一般初始劑量為10mg，q12h。當患者服用鹽酸羥考酮緩釋片后疼痛控制不滿意，出現爆發痛時，即予以口服即釋嗎啡片解救止痛，其劑量是當前嗎啡用藥總量（鹽酸羥考酮緩釋片與嗎啡換算比例為1：1.5）的10%～20%；若當日解救次數>3次時，考慮增加第2日鹽酸羥考酮緩釋片的用量：將口服嗎啡按1.5：1的比例換算為鹽酸羥考酮緩釋片的劑量計入第二日的鹽酸羥考酮緩釋片總量中。每24h調整劑量一次，直至劑量滴定達穩態，即患者按q12h給藥，期間不需服用鎮痛藥物或輔助藥物，并持續48h的NRS評分≤3分。在用藥過程中根據疼痛緩解或加重程度調整劑量，所有患者連續用藥2周后評價療效。治療前及治療后定期對患者癌痛進行全面動態評估，填寫簡明疼痛評估量表（BPI），記錄患者每日疼痛評分、爆發痛次數、應用即釋嗎啡劑量及不良反應。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評定 所有患者均連續用藥2周評定療效。根據NRS法，疼痛治療的效果分為：完全緩解（CR），疼痛完全消失；部分緩解（PR），疼痛明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；輕微緩解（MR）：疼痛有些減輕，但仍感有明顯疼痛，睡眠、生活仍受干擾；無效（NR）：疼痛無減輕[2]。總的疼痛緩解率為：（CR例數+PR例數）/總患者數。并分別計算中度和重度癌痛的緩解率。

1.4.2 生活質量評價 采用Karnofsky（KPS）評分法評價患者用藥前后的生活質量。

1.4.3 不良反應 按WHO和美國NCI標準觀察并記錄用藥過程中出現的藥物不良反應及其程度。臨床醫師判斷與鹽酸羥考酮緩釋片可能或確認相關的不良反應，計算不良反應發生率。

1.5 統計學處理

所有數據用SAS軟件進行處理、分析。治療前后數據的比較采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 鹽酸羥考酮緩釋片劑量滴定的結果

78例患者中68例（87.18%）經劑量滴定調整劑量。最終的滴定劑量：所有患者中口服鹽酸羥考酮緩釋片最小劑量為10mg，q12h；最大劑量為160mg，q12h。劑量滴定達到穩態的平均天數為2.1d。

2.2 疼痛緩解情況

78例患者：治療前患者NRS 為（5.85±1.47），治療后患者NRS 為（1.47±1.62）（P<0.05）。總的疼痛緩解率（CR+PR）為97.44%（76/78），中度疼痛緩解率為100.00%（57/57），重度疼痛緩解率為90.48%（19/21）。完全緩解24例（30.77%），部分緩解52例（66.67%）。2例患者因神經痛或骨痛評定為MR。見表1。

2.3 生活質量評價

78例患者治療前的平均KPS評分為（59.87±10.51），治療后為（72.95±7.23），治療后生活質量明顯改善（t=6.097，P<0.05）。

2.4 不良反應

患者出現的主要不良反應為便秘（29例，37.18%）；其次為惡心嘔吐（15例，19.23%）、頭暈（12例，15.38%）、乏力（8例，10.26%）等，未出現呼吸抑制等嚴重不良反應。便秘、嘔吐等癥狀經通便、止吐等對癥治療后基本緩解。頭暈、乏力等癥狀隨服藥時間的延長基本消失。有2例患者使用日劑量大于240mg，同樣未出現嚴重的不良反應。見表2。

3 討論癌性疼痛是晚期癌癥患者的常見癥狀。Meda分析顯示：約有59%正在接受腫瘤治療的患者，64%的晚期腫瘤患者及33%根治性治療后的患者存在疼痛[3]。癌痛得不到有效控制，將極大程度地影響患者的整體生活質量。疼痛的控制與患者的生存期密切相關[4]。有關癌痛治療的方法有很多，以WHO“三階梯鎮痛原則”為基礎的藥物治療是癌痛治療最基本和最常用的方法。通過藥物治療，80%以上的癌痛患者可以得到較為滿意的緩解。三階梯的阿片類鎮痛藥是中重度癌性疼痛治療的主要藥物[5]。

研究顯示：對中重度癌痛患者，羥考酮在療效及可耐受性方面更優于其他的阿片類藥物[6]。鹽酸羥考酮緩釋片（羥考酮緩釋片）是半合成的純阿片受體激動劑，采用獨特的 AcroContin 控釋技術制成。主要特點有：（1）口服后會出現兩個釋放相（38%的藥物快速釋放，62%的藥物緩慢釋放），具有1h內快速止痛，12h平穩持續鎮痛的特點[7]。（2）口服生物利用度高，止痛效果強為口服嗎啡的1.5～2 倍。（3）沒有天花板效應，在24～36h內血藥濃度達到穩定，易于劑量滴定[8]。（4）主要代謝產物去甲羥考酮及羥氫嗎啡酮，主要經腎臟排泄，安全性好。（5）不良反應相對較少且輕微，往往發生在治療的早期，并隨著治療時間的延長，不良反應的發生率下降；而且其發生和藥物劑量沒有直接聯系[9]。另外，鹽酸羥考酮緩釋片直腸內給藥安全且同樣達到良好的止痛效果[10]。endprint

因為患者對疼痛的耐受程度、對藥物的敏感程度有個體差異，而且疼痛在疾病的不同階段不盡相同，應根據具體病情進行藥物劑量的調整。劑量滴定能迅速地控制疼痛癥狀，故WHO三階梯止痛原則提倡個體化用藥，根據患者的個體差異進行鎮痛藥劑量滴定。鹽酸羥考酮緩釋片24h內可達到穩定的血藥濃度，進行劑量滴定方便快捷[7]。而且有效的劑量滴定可以顯著提高鹽酸羥考酮緩釋片的疼痛的緩解率[1]。本研究中使用鹽酸羥考酮緩釋片治療78例中重度癌痛患者，總的疼痛緩解率為97.44%，中度疼痛緩解率為100.00%，重度疼痛緩解率為90.48%。完全緩解24例（30.77%），部分緩解52例（66.67%）。劑量滴定達到穩態的平均時間為2.1d。78例患者的生活質量也得到了明顯的改善，平均KPS評分由治療前的（59.87±10.51）上升至治療后的（72.95±7.23）。不良反應方面，本組患者出現的主要不良反應為便秘、惡心嘔吐、頭暈、乏力等，未出現呼吸抑制等嚴重不良反應，且通過治療均能緩解。Baek SK等研究發現，對于癌痛患者，大劑量的羥考酮緩釋制劑是有效并安全可耐受[11]。本研究中有2例患者使用日劑量大于240mg，同樣也未出現嚴重的不良反應。研究表明鹽酸羥考酮緩釋片的不良反應是可以預見的，通過個體化的劑量滴定，可以避免出現阿片類藥物血藥濃度的波動，從而最大限度地限制不良反應的發生率[12]。

本研究顯示，鹽酸羥考酮緩釋片能有效控制患者的中重度癌性疼痛，疼痛緩解率高，生活質量明顯提高，不良反應輕微。這表明鹽酸羥考酮緩釋片是一種治療中重度癌痛的理想藥物。

[參考文獻]

[1]Yu SY.Postmarketing surveillance study of oxycontin tablets for relieving moderate to severe cancer pain[J]. Oncology，2008，74（suppl 1）：46-51.

[2]周際昌.實用腫瘤內科學[M].北京：人民衛生出版社，2003：218.

[3]van den Beuken-van Everdingen MH，de Rijke JM，Kesseis AG，et al.Prevalence of pain in patients with cancer：a systematic review of the past 40 years[J].Annals of Oncology，2007，18：1437-1449.

[4]Temel JS，Greer JA，Muzikansky A，et al.Early palliative care for patients with metastatic non-small-celllung cancer[J].New England Journal of Medicine，2010 ，363（8）：733-42.

[5]孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].北京：人民衛生出版社，2007：257-264.

[6]Wang YM，Liu ZW，Liu JL，et al. Efficacy and tolerability of oxycodone in moderate-severe cancer-related pain：A meta-analysis of randomized controlled trials[J].Exp Ther Med，2012，4（2）：249-254.

[7]A.Ordó？ez Gallego， M.González Barón，E. Espinosa Arranz.Oxycodone：a pharamacological and clinical review[J]. Clinical and Translational Oncology，2007，9（5）：298-307.

[8]Greiner W，Lehmann K，Earnshaw S，et al.Economic evaluation of Durogesic in moderate to severe，nonmalignant，chronic pain in Germany[J]. The European Journal of Health Economics，2006，7（4）：290-296.

[9]Wenwu Wang，Xuenong OuYang，Zongyang Yu，et al. clincal application of oxycontin hydrochliride controlled release tablets in treatment of pain suffered from advancedcancer[J].Chinese-German Journal of Clincal Oncology，2012，11（7）：419-421.

[10]Li CG，Huang XE，Li Y，et al.Clinical observations on safety and efficacy of OxyContin？ administered by rectal route in treating cancerrelated pain[J].Asian Pac J Cancer Prev，2011，12（10）：2477-2478.

[11]Baek SK，Shin HW，Choi YJ，et al.Noninterventional observational study using high-dose controlledrelease oxycodone （CR oxycodone）forcancer pain management in outpatient clinics[J].Pain Med，2013，14（12）：1866-1872.

[12]Watson CP，Moulin D，Watt-Watson J，et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain：a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy[J].Pain，2003，105（1-2）：71-78.

（收稿日期：2014-07-08）endprint