半胱氨酸蛋白酶抑制劑C在心血管疾病中的應用進展

回長玲，劉 斌，張津浦，姜亞娟，羅 南

（吉林大學第二醫院 心內科，吉林 長春130041）

半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cystatin C，Cys C）是一個相對分子質量為13×103的非糖基化蛋白質，它是半胱氨酸蛋白酶最主要的一種抑制劑。Cys C經腎小球自由濾過，并被近端腎小管重吸收發生并進行分解代謝，但無分泌，僅從尿中排泄一小部分，受年齡、性別、種族的影響較小，因此它被認為是比肌酐更加可靠的檢測腎功能的指標［1］。近來發現心血管疾病（CVD）患者中半胱氨酸蛋白酶及Cys C表達異常，它們的不平衡在心腦血管疾病的發生、發展中扮演了重要的角色，現就Cys C在心血管疾病中的研究進展作一綜述。

1 Cys C對心血管疾病發生、發展的預測作用

Ito等［2］在研究肥胖合并2型糖尿病患者未來10年內患冠心病風險時，納入了肌酐，血漿Cys C，肌酐清除率（estimated creatinine－based GFRs，eGFRcre）及 Cys C 清 除 率 （estimated CysC－based GFRs，eGFRcys）等指標，所有患者均無明顯腎功能異常及心血管疾病病史，結果發現血漿Cys C及其清除率與患冠心病風險的相關性要明顯大于肌酐及其清除率（肌酐r＝0.318；Cys C，r＝0.497；eG－FRcre，r＝ －0.291；eGFRcys，r＝ －0.521；P＜0.01），受試者工作特征曲線也顯示Cys C及其清除率有更好的鑒別冠心病高危人群的能力（AUC，95%CI.肌酐，0.64；Cys C，0.75；eGFRcre，0.64；eGFRcys，0.76）。由此可見對于存在冠心病相關高危因素的人群，Cys C與eGFRcys具有良好預測冠心病發生的作用。

有研究顯示在無明顯腎功能異常的人群中，血漿Cys C水平與是否存在冠心病及其嚴重程度存在相關性。該研究納入了936位患者，并行冠狀動脈造影，其中714位確診為冠心病，222位排除冠心病。結果發現冠心病組患者血漿Cys C水平明顯高于健康組，冠脈病變的嚴重程度與Cys C水平呈正相關，而且隨著病變累計的主要血管數增加，血漿Cys C水平也明顯增高。此研究證明了Cys C與冠心病的存在、嚴重程度及病變范圍存在獨立相關性［3］。

Lee等［4］的研究是有關于血漿Cys C水平與血管痙攣性心絞痛的關聯，研究者是549位韓國人，這些人行麥角新堿激發試驗，并在冠脈造影之前測量血漿Cys C水平、eGFR及血肌酐水平。研究對象被分為2組，血管痙攣性心絞痛組和對照組，結果發現兩組患者eGFR及血肌酐水平相似，但血管痙攣性心絞痛組的Cys C水平明顯高于對照組（P＜0.05）。吸煙與高水平的Cys C與血管痙攣性心絞痛的存在明顯相關，而且較高水平的Cys C（＞0.96 ng/ml）對于多支血管痙攣有明顯的影響（危險比：2.608；P＝037）。可以看出對于無明顯冠狀動脈粥樣硬化狹窄的患者，Cys C水平可預測血管痙攣性心絞痛的出現。

心踝指數（Cardio－ankle vascular index，CAVI）和頸動脈內膜中層厚度（carotid intima－media thickness，CIMT）可作為動脈粥樣硬化早期的標志，在動脈硬化發生、發展之前反應冠脈功能的降低，Yamashita等［5］在研究健康人群血漿Cys C水平和動脈粥樣硬化關聯時發現，在一元線性回歸分析中，Cys C與CAVI明顯相關（女性：r＝0.247，P＜0.01；男性：r＝0.240，P＜0.01；總：r＝0.256，P＜0.01），而Cys C只在男性中與CIMT明顯相關（r＝0.228，P＜0.01）。但將相關影響因素進行校正之后，CysC只在女性中與CAVI明顯相關（r＝0.117，P＝0.049），在男性中無明顯相關。這可能因為受試人群中男性吸煙率為23.2%，要遠大于女性的3.0%，已經有報道稱Cys C受吸煙影響［6］。CAVI可以在動脈粥樣硬化形成斑塊之前發現動脈僵硬，其升高提示動脈粥樣硬化持續進行中，因此血漿Cys C的升高可能預測動脈硬化的發生、發展。

2 Cys C與高血壓病關聯

Otsuka等［7］在研究血漿Cys C水平與高血壓關聯時，發現Cys C與高血壓發生率之間呈現U形關聯，該研究測定了904位健康日本中年男性血漿Cys C水平，并根據Cys C值由低到高將研究對象分為5組，隨訪4年后，結果發現第3組累計高血壓發生率最低，第5組最高。經多變量校正分析后，第5組比第3組高血壓發生風險明顯增大（HR：2.60，95%CI：1.41－4.77，P＝0.002），并且第5組比其他四組總人群發生高血壓的風險也明顯增大（HR：1.89，95%CI：1.26－2.84，P＝0.002）。第3組高血壓的發病率最低，而不是第一組，這可能是由于低水平的Cys C意味著腎小球膜存在超過濾，這可能是腎功減低的先兆［8］，出現高血壓的可能也增大。血漿Cys C水平與高血壓發生率之間呈現的這種U形關聯有待于更多研究證實。

Oshchepkova［9］等在研究血漿Cys C水平與高血壓病亞臨床靶器官（心臟、腎臟、血管）損傷之間的關聯時，納入了47位12級高血壓病患者（30男，17女），高血壓病史為4.1±0.2年。結果未發現血漿Cys C水平與患者的24小時動態血壓之間存在明顯聯系，但是在男性患者中發現Cys C與24小時舒張壓之間存在關聯（r＝0.36，P＜0.05）。Cys C水平與頸動脈粥樣硬化存在與否無明顯關聯（1.01±0.03和0.93±0.02mg/l，P＝0.08），但它與左室內徑及心肌厚度之間存在正相關聯系（r＝0.58，P＜0.001；r＝0.40，P＜0.05）。而在研究腎臟損傷時發現Cys C與GFR之間存在明顯的負相關聯系（r＝－0.59，P＜0.001），但與肌酐清除率之間卻無聯系。該研究揭示了血漿Cys C水平與24血壓及高血壓亞臨床靶器官損傷之間可能存在關聯，但具體聯系有待于更多大樣本研究證明，相關機制有待于進一步研究闡明。

3 Cys C預測冠心病及心衰預后

有研究顯示血漿Cys C水平與冠心病患者長期隨訪期內的心血管病因和其他病因死亡率密切相關。該研究包括652名健康人及2346位冠心病患者，將研究對象按照血漿Cys C水平分為4組，經過平均9.9年隨訪，結果共有898人（30%）發生死亡，其中 554 人 （18.5%）為 心 源 性 死 亡，326 人（10.9%）為其他病因死亡。經過多變量校正分析后發現，血漿Cys C最高組比最低組出現心源性死亡（HR：2.05，95%CI 1.48－2.84）和其他原因死亡（HR：1.93，95%CI 1.50－2.48）的風險都高［10］。

Sai等［11］的研究揭示了腎功能正常的冠心病患者介入治療預后與Cys C之間的關聯。該研究納入了277位冠心病患者，均行西羅莫司洗脫支架介入治療，根據術前測定的Cys C水平將患者分為2組，Kaplan–Meier曲線顯示Cys C較高組比較低組出現MACCE事件（心源性死亡、急性冠脈綜合癥、心源性休克、因充血性心力衰竭住院等）的概率要高（P＝0.006），而未發現eGFR與 MACCE事件的發生率有明顯相關性。經多因素校正分析后發現血漿Cys C水平可作為冠心病患者介入治療后MACCE事件的獨立預測因子。

Shafranskaya［12］等在研究冠心病患者行冠狀動脈旁路移植術預后時，共納入了719位患者，根據歐洲心臟手術風險評估系統（EuroSCORE）將術后患者死亡風險進行分組，并測定了術前及術后7天的血漿Cys C、血肌酐及腎小球濾過率的水平，結果發現不同風險組之間的術前及術后的血肌酐、腎小球濾過率無明顯統計學差異。而中高死亡風險組比低風險組的血漿Cys C水平明顯增高。研究還發現術后7天之內死亡的患者術前血漿Cys C水平明顯增高，術后期間是否出現心肌梗死、休克及急性腎衰竭也與Cys C水平是否升高有關。因此血漿Cys C水平對于冠狀動脈旁路移植術術后負性事件的出現具有預測作用。

有研究顯示血漿Cys C水平與心力衰竭預后也存在聯系。研究測定了811位心衰患者Cys C的基線水平及變化，與心衰短期內不良事件的關聯。該研究也包括奈西立肽治療心衰對于腎功能及Cys C的影響。當Cys C水平較高時，30天內出現負性事件及180天內的死亡的概率增大，24小時內呼吸困難改善不佳。其中有161位患者的Cys C的增高，但這種增高并無預測負性事件的作用。奈西立肽與安慰劑對于Cys C及腎功能的影響并無差異。因此基線水平的Cys C對于心衰預后具有預測作用，但是Cys C的增高無預測心衰預后的作用［13］。

三腔起搏器（cardiac resynchronization therapy，CRT）在治療重度心衰中的應用逐漸增多，Cys C是否可預測接受CRT治療患者預后？有研究顯示，術前血漿Cys C水平可為接受CRT治療的患者進行危險分層，Kaplan－meier曲線表明較高水平的Cys C與較高的死亡率和心血管事件的發生密切相關，經多因素因素校正分析后，可以獨立預測心衰患者安裝CRT的預后［14］。

4 結論與展望

Cys C在心血管領域的研究仍存在不同結果，有研究認為它與冠心病無明顯關聯。還有人發現他可用于腦血管疾病、外周血管病的診治。它與心腦血管疾病關聯的相關作用機制未最終明確，這有待于更多的研究進一步明確。但隨著它在心血管疾病發生、發展及預后中的作用逐漸被發現，具體作用機制的不斷明確，Cys C將為心血管疾病的診斷、治療及預后評估提供更加廣闊而嶄新的思路。

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