胸腺法新聯合PC方案化療對晚期肺腺癌患者免疫功能及CEA、CA125表達的影響

耿健雄，張 華，鄭薇薇

（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 內六科，哈爾濱 黑龍江150081）

目前。肺癌是世界上發病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其干預效果并不樂觀，尤其是晚期肺癌是不可治愈的[1]，經過積極干預的晚期肺癌患者的中位生存期一般不超過12個月，而其中很多肺腺癌患者就診時就已經處于晚期。有研究表明，機體的免疫功能與腫瘤發生發展及轉歸有關，若出現機體免疫功能減退或異常，可能是導致肺癌患者復發及轉移的重要原因之一[2，3]，若我們針對免疫功能積極干預，可以在一定程度上恢復機體的免疫能力，從而起到抑制腫瘤發生發展的作用，所以在臨床干預中，提高機體免疫能力在改善晚期肺癌患者預后及生存質量中起著重要的作用。而癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA125）作為腫瘤標志物在體現干預前后腫瘤的變化中有重要的臨床意義，可以為干預提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年01月至2013年12月我院收治的晚期肺腺癌患者100例，納入標準：（1）經病理組織或細胞學確診為腺癌肺癌；（2）分期為IV期，有明確的轉移病灶；（3）ECOG評分≤2分；（4）心電圖、肝腎功能基本正常；（5）既往未接受過抗腫瘤干預或距離末次干預≥3個月；（6）預計生存期＞3個月。100例患者分為2組，其中干預組52例，男性27例，女性25例，年齡42－68歲，平均年齡53.2歲。對照組48例，男性25例，女性23例，年齡39－70歲，平均年齡55.6歲。2組患者在年齡和性別方面無差異（P＞0.05）。

1.2 干預方法

所有患者均采用PC方案化療，藥物劑量根據2014年NCCN指南中PC方案的標準，按體表面積計算，采用靜脈給藥，培美曲塞二鈉（商品名：普來樂，江蘇豪森藥業股份有限公司生產）500mg／m2，第1天，順鉑（商品名：諾欣，江蘇豪森藥業股份有限公司生產）75mg／m2，第1天，21天為一周期，所有患者均化療四周期。干預組：在化療基礎上加用每周2次皮下注射胸腺法新1.6mg（商品名：和日，海南中和藥業有限公司生產）連續12周，直至化療結束，對照組僅行全身化療。

1.3 觀察指標

所有研究對象在干預前及干預四周期后均于清晨空腹抽取2管靜脈血各3ml，其中一管進行免疫細胞檢測，應用EPICS 4clr流式細胞儀（Beckman－Coulter公司生產），HumanTh1／Th2cytokine kit II試劑盒（BD公司生產），檢測T淋巴細胞亞群即CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋值；另一管進行腫瘤標志物檢測，分離血清后，應用電化學發光試劑盒（羅氏生產）檢測血清中CEA、CA125值。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS17.0軟件進行統計，其中計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，檢驗標準以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者干預前后免疫指標比較

干預前，干預組CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋值與對照組比較無統計學差異（P＞0.05）。干預后，干預組CD4＋，CD4＋／CD8＋值明顯升高（P＜0.05），CD8＋值變化不大（P＞0.05）；對照組CD4＋，CD8＋值變化不明顯（P＞0.05），CD4＋／CD8＋值降低（P＜0.05）；干預組CD4＋，CD4＋／CD8＋值均高于對照組，見表1。

表1 干預組與對照組干預前后外周血CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋值比較（±s，%）

表1 干預組與對照組干預前后外周血CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋值比較（±s，%）

注：與干預前比較＊P＜0.05

組別 時間 CD4＋ CD8＋ CD4＋／CD8＋34.45±2.56 21.31±1.42 1.88±0.23（n＝52） 干預后 38.99±2.35＊ 20.45±1.36 2.12±0.31＊對照組 干預前 33.58±2.13 22.63±1.28 1.93±0.24（n＝48） 干預后 34.04±3.02 23.78±1.25 1.55±0.36干預組 干預前＊

2.2 兩組患者干預前后腫瘤標志物水平比較

干預前，干預組CEA、CA125檢測值與對照組比較無統計學差異（P＜0.05）。干預后，干預組CEA、CA125明顯降低，干預前后兩組標志物差異明顯，均有統計學意義（P＜0.05）；對照組干預前后CEA比較無統計學差異（P＜0.05），CA125檢測值明顯降低有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 干預組與對照組干預前后CEA、CA125值比較（±s）

表2 干預組與對照組干預前后CEA、CA125值比較（±s）

注：與干預前比較＊P＜0.05

組別 時間 CEA（ng／ml） CA125（U／ml）15.12±2.67 55.16±4.23（n＝52） 干預后 10.71±3.56＊ 41.21±3.79＊對照組 干預前 16.42±3.14 50.97±6.55（n＝48） 干預后 14.75±2.78 35.10±4.26干預組 干預前＊

2.3 兩組感染發生率比較

在化療過程中觀察兩組患者的臨床癥狀，并根據痰、尿、糞及咽拭子的病原學檢查確定是否出現臨床感染，統計感染率。干預組患者出現感染病例為13例（25.0%），其中呼吸道感染8例，消化道感染3例，口腔內感染2例；對照組出現感染病例為23例（47.9%），其中呼吸道感染14例，消化道感染5例，口腔內感染4例。干預組感染病例發生率明顯低于對照組。

3 討論

免疫細胞包括淋巴細胞和各種吞噬細胞，也特指能識別抗原、產生特異性免疫應答的淋巴細胞，免疫淋巴細胞是免疫系統的基本成分。T淋巴細胞是胸腺依賴性淋巴細胞。根據T細胞的不同功能及CD4或CD8是否表達，分為CD4＋調節性T細胞和CD8＋調節性T細胞，它們在免疫過程中起著重要的作用[4]。惡性腫瘤患者以及接受化療干預的患者會出現免疫功能長期處于低下的狀態，導致患者對有害病原菌的抵抗能力減弱，從而引發嚴重感染，甚至危及生命。本研究中對照組感染率明顯高于干預組，便是由于對照組患者免疫功能低下導致的。

目前在惡性腫瘤的干預中，人們開始關注腫瘤患者的免疫狀態，通過免疫刺激、外源性免疫補給、免疫平衡等多種方法來改善患者的免疫抑制狀態，從而減少感染的發生，甚至延緩腫瘤的發展。胸腺法新也稱為胸腺肽α1或Tα1，其化學性質是一種具有免疫調節活性的多肽，可與細胞內Toll樣受體（TRL）的相互作用，其自身可以穿過細胞膜進入細胞，在有機溶劑中折疊成螺旋狀結構[5，6]，其活性對包括腫瘤、感染等多種疾病均有免疫改善作用。其主要作用機制是促進輔助性T細胞（CD4＋或Th）向Th1亞型轉化，增加Th1型細胞因子如白介素－2和IFN－γ的表達，增加細胞毒性T細胞（CD8＋或Tc1）的水平，還能促進DCs的活化[7]。這些免疫效應解釋了胸腺法新在癌癥、感染等疾病干預過程中的療效，提高生存質量，減輕不良反應。

本研究發現在胸腺法新與化療干預聯合的干預組中，患者血清中的腫瘤標志物CEA、CA125的數值變化更為明顯。CEA和CA125是臨床上比較常用的檢測肺腺癌的檢測指標，其變化對腫瘤復發、干預療效和轉移均有較好的判斷及指導作用[8]。本研究發現胸腺法新的應用可以使腫瘤標志物降低更為迅速，結合胸腺法新的作用機制考慮可能與其能夠增加自然殺傷細胞（NK細胞）的活性以及促進DCs的活化有關，可以產生抗腫瘤應答，以及進行更有效的抗原呈遞以產生更多的抗體，加速了腫瘤細胞被吞噬及消滅的速度，從而使特異性的腫瘤標志物水平下降，其更明確的抗腫瘤機制還有待深入研究。

[1]Cataldo VD，Gibbons DL，Perez－Soler R，et al.Treatment of nonsmall cell lung cancer with erlotinib or gefitinib[J].N Engl J Med，2011，364（10）：947.

[2]Bukovsky A，Caudle MR，Carson RJ，et al.Immune physiology in tissue regeneration and aging，tumor growth，regenerative medicine[J].Aging，2009，1（2）：157.

[3]Patel S，Mehta－Damani A，Shu H，et al.An analysis of variability in the manufacturing of dexosomes：implications for development of an autologous therapy[J].Biotechnol Bioeng，2005，92（2）：238.

[4]張 曼，陶秀娟.非小細胞肺癌的免疫治療：改善患者預后的新方法[J].中國腫瘤，2013，22（5）：379.

[5]Elizondo－riojas，MA，Chamow SM，Tuthill CW，et al.NMR structure note：NMR structure of human thymosin alpha 1[J].Biochen Biophys Res Commun，2011，416（3－4）：356.

[6]Romani L，Moretti S，Fallarino F，Bozza S，et al.Jack of all trades：thymosin alpha 1and its pleiotropy[J].Ann.N.Y.Acad.Sci.2012，1269－1270：5.

[7]孫彬栩，楊佩穎.非小細胞肺癌多藥耐藥機制及其逆轉的研究進展[J].疑難病雜志，2013，12（1）：77.

[8]張寶秋，丁湘或，王雪玉等.腫瘤標志物聯合檢測在肺癌真的中的應用價值[J].國際檢驗醫學雜志，2012，34（4）：338.