惡性血液腫瘤與靜脈血栓栓塞癥的研究現狀

王秀娟（綜述）　郭新紅（校審）

惡性血液腫瘤與靜脈血栓栓塞癥的研究現狀

王秀娟（綜述）郭新紅（校審）★

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）在癌癥患者中每年發病率約為0.5%，而一般人群發病率約為0.1%［1］,是癌癥患者病死的重要原因之一，嚴重影響患者預后及生存。以往大部分研究證明VTE主要存在實體瘤中，然而近年研究表明惡性血液腫瘤VTE發病率與實體瘤接近［2］。由于中心靜脈導管（central venous catheter，CVC）、免疫調節藥物（如來那度胺或沙利度胺）廣泛應用于惡性血液腫瘤患者，進一步增加了VTE的發生風險。本文將惡性血液腫瘤相關性VTE的流行病學、危險因素、發病機制、預防及治療綜述如下。

1　流行病學

與實體腫瘤相比，出血與感染并發癥在惡性血液腫瘤發生率較高。近年國外研究表明包括急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）和急性白血病（acute leukemia,AL）VTE發病率約2.09%～12.1%［2］。多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是異常漿細胞克隆增殖的惡性腫瘤，MM患者血栓并發癥發病率亦較高，以VTE多見。研究表明西方國家MM患者VTE發病率高于亞洲國家［3］。免疫調節藥物治療MM患者，明顯改善了患者的預后，同時也使VTE發生風險增加，尤其聯合大劑量地塞米松、化療藥物后VTE發病率顯著增加［4］。淋巴瘤亦是發生VTE較高的非實體瘤之一。一項前瞻性研究顯示門診淋巴瘤患者VTE發病率為1.5%，該作者的另一項大規模的回顧性研究顯示住院淋巴瘤患者VTE發病率為4.8%，二者研究結果均顯示血栓發生時間大部分在治療的3～6個月內［5，6］。

2　臨床危險因素

與實體腫瘤類似，惡性血液腫瘤發生VTE的危險因素主要包括：（1）患者相關因素（年齡、種族、伴隨疾病、制動、既往VTE事件）。（2）腫瘤相關因素（部位、類型、分期、首次確診后的時間）。在AL、MM和淋巴瘤中，此類型危險因素在淋巴瘤患者中更為常見。Mohren等［7］研究發現非霍奇金淋巴瘤VTE發病率為7.7%，霍奇金淋巴瘤為7.25%。Yokoyama等［8］研究顯示142例彌漫大B細胞淋巴瘤患者VTE發病率為11%，Goldschmidt等［9］對42例中樞神經系統淋巴瘤患者的研究發現VTE發病率達59.5%。（3）治療相關因素（化療治療、激素、中心靜脈置管）。化療是癌癥患者的另一個重要危險因素，與未接受化療的患者相比，接受化療患者VTE發生風險增加2～6倍［10］。在MM患者中，接受馬法蘭和潑尼松治療VTE發病率為2%～6%，而接受高劑量地塞米松治療VTE發病率為3%［11］。接受沙利度胺單藥治療的初診患者不增加VTE發病率（2%）,而聯合高劑量地塞米松或阿霉素治療時，VTE風險明顯增加12%～26%［12］。地塞米松的劑量對VTE有影響，在一項隨機臨床試驗中，以來那度胺為基礎化療方案，比較了低劑量和高劑量的地塞米松VTE發病率分別為12%和26%［13］。CVC廣泛用于惡性血液腫瘤患者，常見并發癥為感染和血栓，其血栓發生率為1.2%～13.0%［14］，感染可促進血栓的發生。Del等［15］證實在急性髓細胞白血病患者中中心靜脈導管出口感染和膿毒癥為中心靜脈置管相關性VTE形成的獨立危險因素。一項隨機對照試驗的meta分析研究發現接受促紅細胞素的癌癥患者VTE總發病率為7.78%，且惡性血液腫瘤發生VTE的風險高于實體腫瘤［16］。

3　發病機制

3.1血液高凝狀態 癌癥患者在疾病發生發展過程中存在不同程度的凝血、抗凝與纖溶系統異常，使機體處于高凝狀態，從而引起VTE的形成。惡性血液腫瘤患者治療前常存在凝血相關指標異常，而化療可加重此異常。APL早期即可出現嚴重凝血異常，表現為：低纖維蛋白原血癥，纖維蛋白降解產物增加、凝血酶原和凝血酶時間的延長。在疾病發展過程中隨著凝血系統的激活，不斷的有凝血酶和纖維蛋白的形成（或降解），而全反式維甲酸（ARAT）治療早期能快速改變凝血、纖溶系統實驗指標的異常，但同時也產生高凝狀態，引起血栓形成。有研究報道淋巴瘤患者存在獲得性活化蛋白C抵抗（APC-R），而與FV Leiden突變無關，這種變化可能與凝血酶原片段1+2、纖溶酶原激活物抑制-1水平增加有關［17］。

3.2腫瘤細胞特異性凝血促凝機制 腫瘤細胞能夠分泌、合成和表達多種促凝活性物質，如TF、腫瘤促凝物質（CP）、炎癥細胞因子和纖溶活性物質等，而TF和CP最具有特異性。TF通常在有磷脂酰絲胺酸（PS）的情況下發揮活性,與FⅦa結合形成TF-Ⅶa復合物，促進FXa和凝血酶的生成，引發凝血級聯反應，但如果PS被抑制，則TF的活性也下降。研究證明≥80%APL細胞的促凝活性由暴露的PS提供，且PS的暴露與凝血因子Xa復合物和凝血酶原復合物呈正相關，說明PS的暴露也是APL細胞促凝的一個重要機制之一［18］。CP是一種半胱氨酸蛋白酶，在不依賴FⅦ的情況下可直接激活FX,同時也可促進血小板與膠原和纖維蛋白原粘附，引發血栓的形成。在MM中，血液中M蛋白異常增多本身可導致高粘滯血癥，其可包裹于紅細胞表面，降低細胞表面的負電荷排斥力，而導致紅細胞發生積聚增加血液粘滯度，同時影響纖維蛋白原的結構，阻止纖溶系統不能正常發揮，至使機體處于高凝狀態。MM發生血栓的機制還可能與炎性細胞因子介導惡性漿細胞、骨髓基質細胞和內皮細胞之間的相互作用相關，其中IL-6可以通過改變內皮細胞表面凝血/抗凝系統的平衡而容易導致血栓發生。

3.3抗腫瘤藥物的促凝作用 抗腫瘤化療藥物使機體處于高凝狀態最終導致VTE 形成的機制可能為：（1）使腫瘤細胞降解釋放促凝物質和炎癥細胞因子。（2）損傷血管內皮細胞，激活凝血系統。（3）至肝臟毒性影響多種酶的合成（如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶）。研究表明接受抗白血病化療藥物治療的患者血清內皮細胞相關標記物（如vWF、血栓調節蛋白、纖溶酶原激活抑制物-1）水平有顯著改變，同時體外實驗證明化療藥物對離體的血管內皮細胞有直接作用，說明抗白血病化療藥物在體內和體外可直接損傷血管內皮。來那度胺及其類似物有抗炎、抗血管生成、免疫調節作用，單獨使用該藥時對血栓形成作用微弱，但聯合細胞毒化療藥物時血栓風險明顯增加。

4　惡性血液腫瘤的VTE預防與治療

目前已有大量關于癌癥相關性VTE預防的有效性與安全性的研究。一些指南推薦對有發生VTE高危因素的癌癥患者（住院、手術、部分門診患者）進行血栓預防［19］，而其他一些指南建議對門診癌癥患者應常規進行血栓預防［20］。盡管VTE在惡性血液腫瘤患者中很常見，但對其預防和治療目前尚未達成統一共識（除MM患者）。低分子量肝素（LMWH）已經被證實可用于實體瘤VTE的預防和治療，因惡性血液腫瘤因化療至血小板減少使出血風險增加，較少使用LMWH預防性抗凝劑治療。

惡性血液腫瘤的VTE預防大部分是針對MM患者。早期，國際骨髓瘤工作人員推薦當MM患者接受免疫調節劑聯合大劑量地塞米松、阿霉素或聯合多種化療藥物，或VTE形成≥2個的危險因素時，可應用LMWH進行預防；對不接受大劑量地塞米松、阿霉素或多藥化療，或者僅一個VTE形成危險因素的低危患者采用阿司匹林進行預防［21］。當腎功能衰竭時（Ccr＜30ml/min），對LMWH清除能力下降使其在體能積累，加重出血風險，此時可選擇調整劑量的華法林進行預防。在2013年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦接受沙利度胺或來那度胺化療而無VTE危險因素的患者可接受阿司匹林進行血栓預防。

與華法林相比，LMWH有抗凝療效確切、無需反復檢測凝血功能、不受藥物和食物影響等優點，針對惡性腫瘤相關性VTE可首選LMWH抗凝治療。因惡性血液腫瘤有較高出血風險，在抗凝治療開始前應對患者進行個體化出血風險評估，專家建議對有VTE的患者應根據血小板下降程度調整使用LMWH，在治療過程中若血小板減少低于50×109/L，LMWH劑量應該減半，若血小板低于20×109/L應該立即停用［22］。

5　結語

VTE是惡性血液腫瘤患者常見并發癥，發生機制非常復雜，有高危因素的患者應警惕VTE的發生，必要時給予預防及治療。但目前除了MM患者，對惡性血液腫瘤患者是否行預防性抗凝治療尚未達成共識，尤其對伴有出血風險的患者，血栓的預防及治療顯得十分困難。因此需要進行大規模前瞻性隨機對照試驗明確惡性血液腫瘤患者是否行預防性抗凝治療，根據患者的不同病情選擇合適的治療方法。

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830000 新疆醫科大學第一附屬醫院血液病中心