A型肉毒素注射治療三叉神經痛研究進展

王海峰

A型肉毒素注射治療三叉神經痛研究進展

王海峰

三叉神經痛（trigeminal neuralgia，TN）是指局限在三叉神經支配區域的一種反復發作的短暫陣發性劇痛。由于發作時常伴有面肌抽搐，故又稱之為“痛性抽搐”。關于三叉神經痛的治療方法較多，包括口服藥物治療、周圍神經局部注射麻醉劑、外科手術治療、射頻熱凝毀損術等。每種治療方法的臨床效果以及不良反應有較大差異。近年來國外關于肉毒素注射治療三叉神經痛的研究屢見報道，但在國內還未得到廣泛應用。本文就三叉神經的病因及發病機制和肉毒毒素注射治療三叉神經痛的研究作一總結。

1　病因

關于TN病因學有許多不同的觀點，目前，有三種觀點最為普遍：與其他疾病相關，神經血管受壓和其他病因。事實上，對于大多數TN患者，無獨立存在的一種病因。

1.1與其他疾病相關 由于TN常伴有一些血管疾病，如動脈粥樣硬化，所以一些學者支持TN血管病因學理論。然而，沒有證據表明TN與血管病理學有直接關系。Smoliar［1］調查發現供應三叉神經系統的血管結構和功能變化不能作為TN的主要原因，然而，其仍然可影響TN的發病機制。關于多發性硬化癥對TN病因學的重要性存在較大爭議［2］，沒有足夠的證據支持，多發性硬化癥是TN的主要原因。

糖尿病（DM）亦是TN的誘發因素之一。Urban等［3］調查了440例DM患者中亞臨床三叉神經痛和面神經痛的發病率。其中有60 %的患者遠端對稱感覺異常，證實了神經傳導的研究。同時，電生理研究表明，DM可能常影響三叉神經的功能。

亦有觀點認為各種牙源性炎性疾病的局部刺激影響TN進展，上頜竇慢性炎癥和耳鼻喉部位的炎性疾病也成為TN發展的直接原因。因長期的慢性炎癥刺激，可使神經纖維化和半月神經節中毒，進一步使分布在三叉神經根的滋養血管發生痙攣，功能障礙，最后發生繼發性缺血，導致感覺根脫髓鞘病變而引起三叉神經痛。

1.2神經血管受壓 神經血管的壓縮假說是最常見的［4］。神經根入口部位的動靜脈畸形可壓迫周圍的神經血管。腦膜瘤、表皮樣囊腫和各種其他囊腫或腫瘤等壓縮損傷范圍廣泛亦會導致TN。三叉神經根受壓也可能是由腫瘤本身，或者通過顱后窩的內容物變形發生位移。雖然血管壓縮理論是最可信的，但它仍不能解釋TN所有的現象。

1.3其他 （1）變態反應假說：存在于頜面部的慢性炎癥，如扁桃體炎、慢性鼻炎、上頜竇炎等，可觸發局部的免疫反應，IgE分泌量增加，使肥大細胞脫顆粒釋放生物活性物質，如組胺、5-羥色胺等進入細胞間隙。組胺的釋放和積累在TN的發病機制中起著重要的作用。（2）共振假說：Jia等［5］提出了一種共振假說。當三叉神經周圍結構的振動頻率接近其固有頻率，三叉神經發生共振，可破壞三叉神經纖維和導致異常沖動的傳播，最終導致面部疼痛。（3）點火假說：Devor M等［6］提出了“點火假說”，三叉神經感覺根的神經元在受損后處于易興奮狀態，該興奮點處于低閾值、易興奮狀態，細微的、非傷害性刺激即能產生自主沖動，且由于神經元間的正反饋作用而得到增強。異常的神經元間的傳遞機制還使非傷害性的觸覺沖動自β類傳入纖維傳遞至傷害性感受器，從而產生痛覺。

2　三叉神經痛的發病機制

TN的發病機制很復雜，關于外周發病機制、中樞發病機制和短路機制假設最常見。（1）周圍發病機制：TN的患者在三叉神經入腦橋的地方有異常的神經血管受壓，刺激三叉神經根，從而產生疼痛。（2）中樞發病機制：根據患者的發作具有癲癇發作的特點，認為患者的病變是在中樞神經系統，是與面部疼痛有關的丘腦-皮質-三叉神經脊束核的刺激性病變所致。（3）短路機制：TN的發病機制認為神經髓鞘崩解可能引起相鄰兩纖維之間發生“短路”，輕微的觸覺刺激即可經過“短路”傳入中樞，而中樞傳出沖動亦可再經過“短路”成為傳出沖動，達到痛覺神經元的閾值而引起疼痛，這也是TN發病的原因。

3　肉毒素與三叉神經痛

3.1肉毒素理化性質 肉毒素是由肉毒桿菌在繁殖過程中所產生的一種神經毒素蛋白，有七個不同的肉毒桿菌毒素抗原亞型［7］。肉毒素是毒性最強的天然物質之一，也是世界上最毒的蛋白質之一，性質穩定，易于生產。

3.2肉毒毒素的作用機制 肉毒桿菌毒素A型（肉毒素）的主要作用是收縮肌肉，因為它抑制乙酰膽堿的釋放（Ach）。另外，它對TN鎮痛效果的機制，已被公認。大多數假說認為肉毒素抑制乙酰膽堿以及其他神經遞質的釋放而緩解疼痛。神經末梢產生的去甲腎上腺素（NE）和三磷酸腺苷（ATP）作為神經遞質。NE增加慢性疼痛，ATP位于肌肉參與刺激痛覺感受器。肉毒素可通過抑制這些神經遞質的釋放而產生鎮痛效應［8］。

口面部疼痛的一個基本特性是它的復雜程度。神經系統炎癥可能參與周邊以及感覺神經系統的改變。這個感覺神經系統的改變包括各種介質、受體，傳導、傳播、磷酸化過程等。肉毒素被認為能安全有效的改變周圍的神經源性炎癥環境［9］。

炎癥促使脊髓P物質（SP）釋放增加而使中樞敏感化，致使周邊的神經元疼痛敏感，從而增加疼痛。P物質是廣泛分布于細神經纖維內的一種神經肽。當神經受刺激后，P物質可在中樞端和外周端末梢釋放。在中樞端末梢釋放的P物質與痛覺傳遞有關，能直接或間接通過促進谷氨酸等的釋放參與痛覺傳遞。肉毒素可抑制SP的釋放，從而產生鎮痛效應，尤其是頭痛。

谷氨酸是一種興奮劑，炎癥、疼痛、水腫導致外周谷氨酸的釋放，從而產生疼痛等癥狀。肉毒素可抑制外周谷氨酸的釋放從而減輕炎性疼痛以及其他癥狀。肉毒素鎮痛所需要的劑量低于用于肌肉癱瘓的治療劑量。另外，肉毒素亦可抑制降鈣素基因相關肽（CGRP）釋放降血鈣素，減輕疼痛反應［10］。

肉毒素緩解疼痛的另一個機制是一種感覺神經的適應，可能的原因是使感覺神經的效應器減少肥大細胞、血管內皮細胞的分泌。蕁麻疹的癥狀為水腫、感覺不適、紅斑、發熱等，是由于肥大細胞脫顆粒釋放組胺引起的。組胺可導致感覺障礙和神經源性炎癥。研究證明肉毒素的局部應用治療蕁麻疹的效果明確，說明肉毒毒素可抑制肥大細胞脫顆粒釋放組胺［11］。

另外，肉毒素作用時間持續4～6個月或更長，故值得在治療TN上得到推廣。

3.3肉毒素治療TN的研究 肉毒素可用于治療伴有疼痛或感覺障礙的局部肌張力障礙。肉毒素注射治療痙攣性斜頸的鎮痛功效明顯大于其他癥狀的治療［12］。肉毒素的鎮痛作用獨立于收縮肌肉的作用，主要是通過控制神經源性炎癥介質和神經遞質釋放治療慢性難治性TN。為了進一步評估肉毒素注射治療TN的有效性和安全性，Wu CJ等［13］對肉毒素治療TN的安全性、耐受性和療效進行了前瞻性研究，結果顯示肉毒素注射治療是一個安全、有效的TN的治療方法。

鑒于肉毒素的抗炎鎮痛作用，醫學工作者又在臨床上進行了大量的嘗試。Shehata HS等［14］對20例TN患者進行肉毒素皮下注射治療，并進行為期12周的隨訪，采用視覺模擬量表（VAS）來評估疼痛的程度。結果顯示肉毒素治療組VAS評分由6.5下降到0.3，較安慰劑對照組療效明顯，結果表明肉毒素注射治療對TN患者有明顯鎮痛效果，其可作為治療TN的一種選擇。

最近Hu Y［15］等系統回顧了從1966年1月至2013年3月發表的關于A型肉毒素注射治療TN的研究，通過系統性綜述以及對隨機對照研究Meta分析，肯定了肉毒素注射治療TN的有效性。研究證實，肉毒素注射治療對TN緩解有良好療效，且作用時間長，隨機研究顯示肉毒素注射治療較其他對照治療效果好，因此，它代表了一種有前景的TN治療方法。該研究改進了方法學，研究數據庫更廣泛。

3.4肉毒素注射治療的可能風險 肉毒素具有較高的安全性，尚未報道有不可逆轉的并發癥。肉毒素局部注射是有效的，微量的毒素可能蔓延至鄰近組織或進入循環系統。由于這種擴散，它可能產生區域或全身性副作用。由于毒素擴散進入血液循環，有可能產生抗體和免疫反應或者其他潛在的長期并發癥。高劑量的毒素可能產生抗體，可能會降低肉毒素的臨床功效。而肉毒素含有低濃度的白蛋白可能減少其臨床抗原性。

3.5肉毒毒素注射治療的禁忌證 已知有肉毒素或白蛋白過敏史的患者禁忌。一些神經系統疾病如多發性硬化癥、重癥肌無力、Eaton-Lambert綜合癥（伊頓-蘭伯特綜合征）禁用。由于口服氨基糖甙類藥物會干擾神經肌肉傳遞，故肉毒素注射治療必須避免或延遲。雖然肉毒素的影響似乎是局部的，但目前還未有研究表明肉毒素注射治療在孕期和哺乳期是絕對安全和無任何并發癥的，故多數臨床醫生建議孕婦和哺乳期婦女禁用肉毒素。

4　展望

由于TN的病因學及發病機制的復雜性，關于TN的治療仍是一個重大的挑戰，其常用治療是各種保守的藥物治療、手術等，但是由于治療效果均達不到患者理想要求或者副作用較大，故國內外一直試圖尋找各種新的可長期使患者緩解疼痛的治療方案。肉毒素注射治療是最近的治療選擇之一，效果明顯，且作用持續時間長。但是關于肉毒素注射治療TN的案例報告數據量不足，科學文獻亦不足，故肉毒素注射治療TN進一步的研究需要更大樣本量，以保證其安全性。

1 Smoliar E,Smoliar A,Sorkin L,et al.Microcirculatory bed of the human trigeminal nerve.Anat Rec,1998,250（2）：245～249.

2 De Santi L,Annunziata P. Symptomatic cranial neuralgias in multiple sclerosis： clinical features and treatment. Clin Neurol Neurosurg,2012, 114（2）：101～107.

3 Urban PP,Forst T,Lenfers M,et al.Incidence of subclinical trigeminal and facial nerve involvement in diabetes mellitus. Electromyogr Clin Neuro physiol,1999,39（5）：267～272.

4 Jo KW,Kong DS,Hong KS. et al. Long-term prognostic factors for microvascular decompression for trigeminal neuralgia.J Clin Neurosci,2013,20（3）：440～445.

5 Jia DZ,Li G. Bioresonance hypothesis： a new mechanism on the pathogenesis of trigeminal neuralgia. Med Hypotheses,2010,74（3）：505～507.

6 Devor M,Amir R,Rappaport ZH. Pathophysiology of trigeminal neuralgia： the ignition hypothesis. Clin J Pain,2002,18（1）：4～13.

7 Trindade De,Almeida AR,Secco LC,et al. Handling botulinum toxins：an updated literature review.Dermatol Surg,2011,37（11）：1553～1565.

8 Aoki KR. Review of a proposed mechanism for the antinociceptive action of botulinum toxin type A. Neurotoxicology,2005,26（5）：785～793.

9 Borodic GE,Acquadro MA. The use of botulinum toxin for the treatment of chronic facial pain.Journal of Pain,2002,3（1）：21～27.

10 Rapp DE,Turk KW,Bales GT,et al.Botulinum toxin type a inhibits calcitonin gene-related peptide release from isolated rat bladder.Journal of Urology,2006,175（3）：1138～1142.

11 Borodic GE,Acquadro M,Johnson EA. Botulinum toxin therapy for pain and inflammatory disorders： mechanisms and therapeutic effects. Expert Opinion on Investigational Drugs,2001,10（8）：1531～1544.

12 Zú?iga C,Díaz S,Piedimonte F,et al. Beneficial effects of botulinum toxin type a in trigeminal neuralgia.Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 2008, 66（3 A）：500～503.

13 Wu CJ,Lian YJ,Zheng YK,et al.Botulinum toxin type A for the treatment of trigeminal neuralgias： results from a randomized,doubleblind,placebo-controlled trial.Cephalgia,2012,32（6）：443～450.

14 Shehata HS,El-Tamawy MS,Shalaby NM,et al. Botulinum toxin-type A：could it be an effective treatment option in intractable trigeminal neuralgia？ J Headache Pain,2013,14：92.

15 Hu Y,Guan X,Fan L,et al.Therapeutic efficacy and safety of botulinum toxin type A in trigeminal neuralgia： a systematic review.J Headache Pain,2013,14（1）：72.

274000 山東省菏澤市立醫院麻醉科