我國藥物警戒體系建設的現狀與發展趨勢*

黃莉婷，陸世娟，陸朝甫

廣西浦北縣人民醫院，廣西 浦北 535300

1 藥物警戒概述

1.1 藥物警戒的起源與發展

藥物警戒 （Pharmacovigilance，PV） 的提法于1974年在法國問世，其最初的解釋為“監視、守衛，時刻準備處置可能來自藥物的危害”，著重強調藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）的監測。2002年，世界衛生組織（WHO）規定藥物警戒不僅涉及藥物ADR，還涵蓋其它所有與藥物相關的科學研究與活動[1]。截止2002年，世界上已經有65個國家成立了藥物警戒中心[1]，將藥物警戒貫穿于藥物研究、藥物審批、藥物上市的整個生命周期。

藥物警戒主要是在整個藥物生命周期中對藥物進行包括有效性、安全性及經濟性的評估，指導和監督臨床合理用藥，防范藥物不良事件的發生，并對民眾進行藥物相關知識的普及，全面提高公眾的健康權益，維持社會的和諧穩定[2]。可見，藥物警戒的推行不僅保障民眾的生命安全，還節約寶貴的衛生資源，具有重要的社會效益和經濟效益。

1.2 藥物警戒與藥物ADR監測及上市后再評價的聯系與區別

藥物警戒和藥物ADR監測及藥物上市后再評價有著緊密的聯系，但它們之間并不完全等同。藥物警戒除涵蓋藥物ADR監測外，還包括上市后藥物的再評價和藥物ADR的預警。它們之間的聯系與區別見表1。

表1 藥物警戒與藥物ADR監測及上市后再評價的聯系與區別

1.3 藥物警戒方法

收集與分析藥物的相關數據是藥物警戒開展的基礎。開展藥物警戒方法是多樣的，目前較為常用的有：志愿報告體系、定點監測、處方事件監測、病例對照研究等[1，5]。

（1）志愿報告體系。志愿報告體系（或自發報告體系）是藥物警戒工作的基本方法，在全球范圍內的ADR監測中被廣泛使用。它主要依靠醫務人員或志愿者向各級藥物警戒中心報告不良事件或反應；但存在漏報的現象。（2）定點監測。定點監測是一種主動監測方法。它通過在定點監測單位檢查病史或與醫務人員及患者接觸的方式來保障數據的精確與完整，因此可以獲取被動監測中無法得到的數據。定點監測存在的缺點主要為選擇偏倚、費用較高和病例數少。（3）處方事件監測。處方事件監測是根據處方或其它醫療材料獲取患者信息，繼而在既定時間內向醫務人員或患者發出跟蹤問卷，從而獲取患者轉歸材料。應答率低、數據分散及患者隱私泄露是這個方法的主要不足。（4）病例對照研究。從已有的數據庫或資料中獲取確定病例（或事件），再從病例同源的人群中挑選非病例(或事件)進行對照。對照組中暴露的患病率代表人群源暴露的患病率，欲研究ADR與藥物的關系或確定ADR的危險因素時，這個方法較為理想。但此方法依舊存在選擇偏倚和信息可靠性低的問題。

2 我國藥物警戒體系建設進展

2.1 我國藥物警戒體系相關法規

雖然藥物ADR監測體系、藥物上市后再評價及藥物警戒體系的監測范圍及目的有所不同，但也有著緊密的聯系。藥物警戒不僅涵蓋藥物ADR監測，還包含上市后藥物的再評價和藥物ADR的預警[6]。近年來，我國藥物警戒體系發展迅速：1998年，我國《藥品生產質量管理規范》就明確指出制藥企業應設立投訴與ADR報告制度，一旦遇到重大事件，須及時向有關部門報告。隨后，《藥品管理法》（2001年）、《醫療機構藥事管理暫行規定》（2002年）、《藥物臨床試驗質量管理規范》（2003）、《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（局令第7號，2004年）等一系列法律法規陸續頒布，推動了我國藥物警戒的發展和藥物ADR突發事件預警機制的建立。2011年，衛生部頒布了新的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令81號）在局令第7號文的基礎上，進一步加大了ADR監測和監管力度，細化了各個條款，為落實藥物ADR監測和藥物安全性監管提供了依據。我國醫藥衛生行政管理部門為保障民眾的用藥安全付出了不懈的努力。

2.2 我國藥物警戒組織體系

世界多國都建立了自己的藥物警戒中心，而其中較為典型的藥物警戒體系是美國的 “中央系統”和法國的“地方系統”[6]?！爸醒胂到y”即單獨設立國家藥物警戒中心，而不在下級區域設置地方藥物警戒機構。這種系統有利于數據的傳遞、數據庫以及信息處理和反饋的整體管理，但不利于對報告來源進行隨訪調查及信號反饋?！暗胤较到y”即在各個地區設立藥物警戒中心，負責本地區內的ADR監測工作，對收集的報告進行評價后再上報至國家中心。

我國采用“地方系統”的模式，目前已經基本實現省級ADR監測中心的建立，其中多個地區還成立了省級以下的ADR監測中心，全國的ADR監測組織體系已經初見雛形[1]。一旦發現藥物ADR/事件，各級用戶可通過國家藥物ADR監測網絡系統進行在線呈報[7]。盡管國家投入了大量精力進行ADR監測體系建設，但仍然存在諸多問題：（1）我國在ADR監測方面的法律法規框架已初步建立，但條款大多是原則性的，缺乏全面的、具體的、可操作性的細化規定，造成了行政監管部門在監督執法時缺乏法律依據[7]；（2）存在藥物ADR漏報率高、信息收集量少、報表質量低、數據評價和利用不充分等問題，難以實現對藥物進行真實、全面的監測；（3）ADR監測體系并不等同于藥物警戒體系，我國的藥物警戒體系還需要很長的一段時間來加強和完善，建設工作任重道遠。

3 藥物臨床應用監測評價數據在藥物警戒中的作用及意義

信息是鏈接各個環節的樞紐和橋梁，在藥物的風險管理中尤為重要。開展藥物警戒即通過對藥物風險信息進行一系列的分析與處理，從而實現對藥物風險的預防或控制。能否發現藥物安全信號，進行用藥的合理性評估，很大程度上取決于所獲取的信息質量。

藥物臨床應用監測評價數據是藥物風險信息中的重要內容，是通過醫療機構進行藥物管理及診療過程中獲取的。由于醫療機構是診療疾病的主要地點，也是使用藥物最集中的場所（目前我國患者使用的絕大多數藥物及90%以上的可疑藥物ADR報告均來自醫療機構[9]），所以醫療機構及衛生專業人員在藥物警戒和藥物ADR監測中的作用顯得特別重要，藥物臨床應用監測評價數據在藥物警戒中的地位也不可小覷。

藥物臨床應用監測與評價數據在藥物警戒中的作用及意義主要體現在：（1）醫療機構是藥物使用的集散地，在醫療機構中進行藥物臨床應用監測，所獲取的數據信息較為豐富和真實；（2）數據源于醫療機構，可以切實反映日常醫療活動中可能出現的ADR；（3）提高病例的隨訪率，便于對安全信號進行追蹤，繼而獲取精確、有效的藥物安全信息。

然而，由于醫護人員日常工作較為繁忙，ADR的相關知識較為薄弱，再加上擔心上報藥物ADR引來醫療糾紛，一般沒有足夠的動力上報藥物ADR，繼而導致ADR報告的分析與評價失去了真實性、可靠性和科學性。因此，除了加強對醫務人員的教育培訓，進一步強化宣傳，使其認識到上報藥物ADR的重要性之外，有關部門還應積極開發藥物臨床應用監測評價數據的采集工具，在不明顯增加醫護人員工作量的前提下采集藥物警戒所需數據，實現藥物警戒體系數據采集的人性化、自動化和標準化。據報道[9]，結合醫院電子病歷，日本京都大學醫學部附屬醫院開發了一套數據采集系統，應用于藥物上市后的監測，從而廢除紙質版病歷報告表的填寫，提高監測數據的質量，有效降低藥物上市后監測成本，降低漏報率。

4 藥物警戒體系機構設置規劃

我國藥物警戒體系建設起步較晚，目前還沒有形成一套完整的體系。2007年，第一屆中國藥物警戒研討會決定在藥物ADR監測體系基礎上建立藥物警戒制度。由此，我國的藥物警戒體系機構設置借鑒法國“地方系統”的基礎上，結合我國藥物ADR監測的實際，將醫療機構納入藥物警戒體系之中（見圖1），讓醫療機構這個作為使用藥物的主體單位，承擔起保障民眾用藥安全的神圣使命。只有讓醫療機構承擔起部分藥物警戒工作，才能客觀地評價藥物的安全性、有效性和經濟性，進而對醫療機構臨床用藥提出合理的指導和決策意見，促進和提升我國的整體用藥水平。

圖1 我國藥物警戒體系機構設置規劃示意圖

5 我國藥物警戒體系的發展趨勢

5.1 藥物監測評價數據庫

藥物ADR數據庫是實施藥物警戒的基礎，目前美國、法國、歐盟等已經建立了類似的數據庫[6]，用于存儲藥物在醫療使用或者臨床試驗中出現的可疑ADR報告，以便于藥物主管單位對這些數據進行統計分析和評估，及時檢測出與藥物有關的潛在安全性信號，降低藥物安全風險。

全球性藥物ADR監測機構——烏普薩拉監測中心（Uppsala Monitoring Centre，UMC）是 WHO 藥物監測國際合作中心，它負責管理WHO的全球藥物安全性病例報告（Individual Case Safety Report，ICSR）數據庫，收集超過140個成員國的ADR數據。至2011年，該數據庫已經收集到600多萬條數據。UMC開發有以下子系統[10]：VigiFlow從各成員國收集報告；VigiBase是數據庫系統，用于對報告進行編碼處理；VigiSearch主要是查詢功能；VigiMine是統計學的工具，對VigiBase數據庫中的信息進行計算和統計，即信號挖掘。UMC通過這些軟件管理、分析和挖掘數據，提取有用信息，發現可疑信號，向WHO及成員國提供分析材料并作出相關警示?，F已有40個成員國使用VigiFlow系統收集上報藥物安全性個例報告，其它成員國則使用自己開發的系統收集報告，定期發送至UMC[10]。為促進資源共享維護患者安全，UMC于2011年與我國簽署了WHO數據庫與中國數據庫交流與對接的協議，這對我國的藥物警戒體系建設起到了巨大的推動作用。

值得一提的是，由于藥物警戒不完全等同于ADR監測，所以僅僅建立起一個藥物ADR監測數據庫是不能滿足藥物警戒的需求的。鑒于醫療機構及藥物臨床應用監測數據在藥物警戒中的重要作用，筆者認為應該以信息技術為依托，建立醫療機構藥物臨床應用監測與評價體系，增強藥物評價的準確性、時效性和客觀性。該體系通過數據自動采集工具，對一些突然停藥、使用抗變態反應藥物或有異常的實驗室檢查結果等進行自動報警，提示有藥物安全信號的發現，而后對該藥物的安全性及有效性數據實行采集。此外，該體系還通過醫院信息系統采集藥物經濟性等數據，促進價廉質優的藥物的使用。每個醫療機構藥物臨床應用監測與評價體系都與該區域藥物警戒數據庫（數據中心）聯通，區域數據庫（數據中心）之間及區域數據庫與國家中心數據庫之間也實現互聯互通，從而實現從安全性、有效性及經濟性的角度全面評價藥物，促進我國藥物警戒體系建設，提高公民合理用藥水平，維護公民健康權益并維持社會和諧穩定。

為了促進藥物臨床應用數據的電子收集及交流，目前世界多國已廣泛使用MedDRA術語集，且UMC也將此術語集引入個例安全性病例報告數據庫（VigiBase）中[11]。我國正在進行MedDRA術語集的推廣工作。由于藥物臨床應用監測與評價數據在藥物警戒中占有重要作用，筆者建議將MedDRA術語集引入醫療機構藥物臨床應用監測與評價體系，實現臨床數據的規范化、標準化、統一化。

5.2 數據挖掘技術[12-13]

因為ADR的數據非常龐大，所以需要借助一些工具過濾數據，以獲得有用的信息。面對海量數據，不同國家與研究機構根據各自的需要，采用不同的挖掘方法。目前數據挖掘的方法主要為頻數法和貝葉斯法。頻數法是計算信號頻數的方法，主要包括比例報告比值比法 （proportional reporting ratio，PRR）、 報 告 比 數 比 法 （reporting odds ratio，ROR）和綜合標準法（MHRA）等[12]。澳大利亞巴拉瑞特大學、日本東京大學、美國波士頓大學等均對頻數法挖掘ADR信號進行了探索。而貝葉斯法則是運用貝葉斯統計原理對總體信息、樣本信息、先驗信息進行統計生成信號的方法，其具有穩定、輕捷的特點[12]。UMC采用的可信傳播神經網絡法（bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）及美國采用的多項伽馬-泊松估計法（multi-item Gamma Poisson shrinker，MGPS） 都運用了貝葉斯統計的思想。但無論哪種方法，都不能精準地挖掘信息。

我國新的藥物ADR監測系統已于2012年1月1日正式上線，新系統采用PRR、ROR、MHRA、BCPNN四種方法檢測數據庫[13]。由于采用各種方法檢測生成的原始信號過多，數據分析任務繁重，信號檢測工作受到巨大阻力。我國可以借鑒UMC的工作模式（包括系統檢測、自動篩選、內部人工評價、外部專家評估），先通過系統檢測和設置篩選條件將原始信號過濾，再進行內部人工評價和外部專家評價；或者尋求靈敏度及特異度較好的方法組合。

5.3 藥物安全警戒信息平臺

為了更好地保障民眾用藥安全，建立一個連接國家中心、地區中心以及各級醫療機構和藥物生產經營機構的信息平臺，用于發布藥物警戒活動中發現的安全信號和藥物安全預警顯得尤為重要。由于我國藥物警戒體系的建設還處于起步階段，支持該體系高效運轉的信息支撐平臺還處于近似空白狀態，故建立此信息平臺將負重致遠。

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