保肝藥在雷替曲塞聯合化療中能否降低轉氨酶的臨床觀察

吳婷婷，趙本慧，智俊娜，陳丁丁，陸建偉

1中國藥科大學，南京 210009；2江蘇省腫瘤醫院，南京 210009

雷替曲塞是抗葉酸類抗腫瘤藥，通過作用于胸苷酸合成酶（TS）的葉酸結合部位，阻礙胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成導致DNA斷裂和細胞凋亡，起到抗腫瘤作用[1]。有關雷替曲塞影響肝臟功能的臨床研究較少，有報道認為，接受雷替曲塞治療的患者肝功能會降低25%[2]，也有研究認為，雷替曲塞主要經腎臟代謝，對肝臟功能影響較小，不用調整劑量。本研究以前瞻性非隨機對比方法觀察雷替曲塞聯合化療方案對晚期胃腸道腫瘤患者轉氨酶的影響，探討化療后轉氨酶異常患者預防性使用保肝藥的必要性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組60例為2012年11月～2013年5月江蘇省腫瘤醫院內科住院的晚期腫瘤患者，年齡在37～78歲，中位年齡為58.0歲；男34例，女26例；胃癌21例，結直腸癌39例。所有病例均為經病理學檢查確診的晚期胃腸道惡性腫瘤，并經影像學（X線、B超、CT、MRI）評估均具有可測量的病灶。所有病例均曾接受過一種或一種以上化療方案治療。化療前肝功能、血細胞分析、心電圖檢查均正常，無合并其他肝臟疾病。預計生存期＞3個月。KPS評分＞80分。兩組患者的一般資料特征見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2 化療方案

結直腸癌化療方案：CPT-11+RTX、OXA+BEV+RTX、OXA+RTX、CPT-11+BEV+RTX；胃癌化療方案：CPT-11+RTX、DOC+RTX。各種化療藥物劑量與用法：雷替曲塞3 mg·m-2d1，15 min滴注；伊立替康180 mg·m-2d1，1 h 滴注；奧沙利鉑 130 mg·m-2d1，2 h 滴注；多西他賽 75 mg·m-2d1，1 h 滴注。所有化療方案均以21天為一周期，至少化療2周期。其中34例患者接受雷替曲塞聯合方案治療超過4周期，2例晚期結腸癌患者在6周期聯合化療后應用雷替曲塞單藥維持治療。

1.3 分組方法

實驗組：31例患者第一周期化療后出現轉氨酶異常，即給予保肝藥治療，并且在以后的化療中予以預防性保肝藥治療。對照組：29例患者第一周期化療后轉氨酶未出現異常，不予以預防性保肝藥治療，其中6例患者在以后的化療中出現轉氨酶異常，即予以保肝藥治療。

1.4 保肝治療方法

實驗組患者接受異甘草酸鎂或還原型谷胱甘肽、或者兩藥聯合靜脈滴注加口服預防保肝；對照組未用任何保肝藥。出現嚴重肝功能損害的患者給予每天異甘草酸鎂100 mg、還原型谷胱甘肽600 mg兩藥聯合靜脈輸注治療，密切監測肝功能，根據患者病情調整用藥劑量，直至轉氨酶（AST、ALT）達到符合化療水平值（≤1.5倍正常值）。所有患者的AST、ALT經保肝藥治療均在2周內恢復至符合化療水平值。在觀察期間，所有患者每周期化療前和化療后復查血象、肝腎功能、心電圖，每兩周期化療后復查一次CT。

1.5 評價標準

根據RECIST評價標準分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）和疾病進展（PD）；PR及SD之和的百分比為疾病控制率。根據NCI-CTC 3.0版評定藥物不良反應。根據谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）以及R值評價肝功能[3]。R=（[ALT/ALT限值（UNL）]/[ALP/ALP限值 UNL]），R≥5為肝細胞損害型肝損害，R≤2為膽汁淤積型肝損害，2＜R＜5為混合型肝損害。

1.6 數據分析

采用spss 19.0統計軟件處理數據，計數資料比較用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效

60例患者治療兩周期后，5例PR，36例SD，19例PD，總疾病控制率為68.3%。結直腸癌患者疾病控制率（76.9%）高于胃癌患者（52.3%），但無統計學差異（χ2=3.799，P=0.051），見表 2。

表2 60例患者兩周期后療效統計

2.2 轉氨酶評價

實驗組AST與ALT的Ⅰ°-Ⅳ°不良反應總發生率分別（55.9%、20.1%）低于對照組（64.5%、24.1%），有統計學差異 （χ2=10.162，P=0.001；χ2=9.191，P=0.002）。Ⅱ°以上AST與ALT不良反應總發生率分別為11.7%與16.7%。兩例實驗組患者出現Ⅳ°轉氨酶升高，R值分別為14.8與10.5，判定為肝細胞損害型，給予每天異甘草酸鎂100 mg、還原型谷胱甘肽600 mg兩藥聯合靜脈輸注，治療一周后恢復正常，繼續化療。本次觀察中無化療相關死亡病例發生。對照組中沒有出現Ⅱ°以上轉氨酶異常，見表3。

表3 兩組轉氨酶不良反應比較

2.3 其他不良反應

常見其他不良不應以血液學和消化道反應為主，其中Ⅱ°以上白細胞減少發生率、惡心嘔吐以及乏力分別為31.7%、20.0%、18.3%。

3 討 論

雷替曲塞臨床適應癥為結直腸癌。在歐美研究中，雷替曲塞不被推薦用于晚期胃癌的治療；但是我國研究者[4-5]采用雷替曲塞聯合紫衫類一線治療晚期胃癌患者，總緩解率（ORR）約為50%，表明雷替曲塞可能使中國胃癌患者獲益。雷替曲塞與5-氟尿嘧啶（5-FU）都是通過抑制胸腺嘧啶合成酶（thymidilate synthase，TS）達到抗腫瘤作用，但是作用靶點不同：雷替曲塞作用于TS的葉酸結合部位，5-FU作用于TS的嘧啶部位。推測雷替曲塞能用于二線以上治療。

大量臨床試驗證實雷替曲塞易導致轉氨酶升高，聯合用藥方案的不良反應較單藥多，但是具體分析的研究較少。在Cunningham[6]等研究中有患者接受雷替曲塞治療后出現急性肝臟壞死，導致死亡。孫靜等[7]研究認為雷替曲塞聯合用藥方案中Ⅲ-Ⅳ°轉氨酶升高率約為31.0%。一般認為轉氨酶升高開始于第二周期，第三、四周期達到頂峰，隨后恢復到正常范圍，是一種可逆性的升高。本次研究中觀察到60例患者中有31例患者在第二周期化療前發現轉氨酶異常，發生率為51.7%，轉氨酶高峰值主要出現在第三周期，與文獻一致[8]，是一種累積性毒性，不同的是第6周期仍然可以出現高峰值。出現轉氨酶異常的患者于第二周期開始給與保肝藥預防，對照組中沒有出現Ⅱ°以上轉氨酶升高，實驗組AST與ALT不良反應總發生率明顯低于對照組，分別為 55.9%、20.1%與 64.5%、24.1%，P＜0.05有統計學差異（χ2AST=10.162，P=0.001；χ2ALT=9.191，P=0.002），表明預防性應用保肝藥并不能使實驗組患者轉氨酶恢復正常，但是第一周期后轉氨酶異常可能是雷替曲塞進一步導致肝損害的預測點。

有研究認為30%～40%的不良反應是可以預測處理的，50%藥源性肝損害（DILI）由非肝膽科忽略導致[9]。藥源性肝損害臨床表現隱匿，主要表現為乏力和厭食，而雷替曲塞為腫瘤內科常用化療藥物，接受化療的患者大部分會出現惡心嘔吐、乏力以及厭食的癥狀，容易混淆，更應該嚴密監測，提前預防。目前，藥源性肝損害的作用機制尚不明確，一般認為與線粒體毒性有關。保肝藥是一類能夠改善肝臟功能，促進肝細胞再生，增強肝臟解毒能力的藥物，主要分為保肝降黃、保肝降酶、保肝解毒等類型。常用保肝藥物有：聯苯雙酯、甘草酸制劑、谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等。異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，由葡萄糖酸和甘苦質酸結合組成，通過抑制鈣內流，調節酶活性，調節新陳代謝系統，同時作用于膽堿能神經，起到抗炎功能，具有更強地修復受損肝細胞和促進肝細胞再生功能，沒有其他甘草酸制劑的水鈉潴留、高血壓等不良反應，安全性好。還原型谷胱甘肽具有抗氧化作用和整合解毒作用，把機體內有害的毒物排出體外，保護肝細胞免受損害，是目前醫院最常用的保肝藥。兩例實驗組患者出現Ⅳ°轉氨酶升高，R值分別為14.8與10.5，經異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽聯合治療后恢復正常，表明雷替曲塞造成的肝損害可能是一種肝細胞損害型。

總之，本研究樣本量小，保肝藥對雷替曲塞轉氨酶的作用需要更多實驗數據支持。

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