酒石酸伐倫克林的合成

于 偉，雋海龍，王 偉

江蘇省淮安市高新技術創新中心，淮安 223001

酒石酸伐倫克林（varenicline tartrate，ChantixTM，1），化學名為 7，8，9，10-四氫-6H-6，10-亞甲基吡嗪基[2，3-h][3]苯氮雜-L-酒石酸鹽，是由美國輝瑞公司研制開發的用于治療尼古丁成癮的藥物。先后于2006年5月和8月由美國FDA和歐洲EMEA批準上市。伐倫克林是第一個通過影響尼古丁依賴性神經機制產生戒煙效果的藥物， 也是美國FDA近10年來批準的第一個戒煙處方藥，其戒煙效果優于現有的戒煙藥物，擁有廣闊的市場前景。

1 主要兩種合成方法

①以鄰二溴苯為原料，丁基鋰作用下與環戊二烯反應，再經四氧化鋨氧化、高碘酸鈉氧化，還原胺化等多步反應得到中間體二苯氮雜環中間體（7），中間體（7）與三氟乙酸酐、吡啶的混合物在二氯甲烷中反應得三氟乙酰唑胺，再經硝化、還原后得到二氨基衍生物（11），二氨基衍生物與乙二醛在四氫呋喃-水的混合液中回流反應、冷卻后得四環喹啉衍生物，去掉保護基，與L-酒石酸合成得（1）[1-2]。此法中用到四氧化鋨為劇毒品，且需用到丁基鋰，危險易燃。

②以鄰溴苯乙腈為原料，在叔丁醇鈉作用下與3-甲氧基丙烯酸甲酯縮合，再經催化環合、還原得3-（氨甲基）-2，3，-2氫-1-茚酸甲酯（5），然后經環合還原得苯并氮雜艸卓中間體7，7再經與①法相同后續方法得到伐倫克林酒石酸鹽[1，3-4]。

對比兩條路線，可以發現最關鍵部分在于如何有效獲得價格低廉的二苯氮雜環中間體（7）。

本研究對以鄰溴苯乙腈為原料的合成路線進行了優化。中間體4的合成中，文獻催化劑三環己基膦和乙酸鈀用量分別為2.5%和1.6%，而本研究中兩催化劑用量分別降至1.25%和0.8%，反應效果良好。中間體8的合成中，文獻采用柱層析方法純化。本研究用甲苯正己烷混合溶劑重結晶得產品，易于放大操作。另外在中間體8的硝化反應中，文獻報道直接一步用大量硝酸硝化，約有10%間二硝基取代副產物，且單硝基產物也有較多殘留，純化困難。本研究采用兩步硝化反應，依次上一個硝基，反應轉化率得到很大提高。文獻中第一步硝化反應用1.3倍硝酸和三氟磺酸于-78℃反應，本研究改為0～5℃反應，收率及質量未有影響，簡化了操作。

改進后的工藝路線總共12步反應，總收率11.8%，操作簡便，易于工業化生產。合成路線見圖1。

2 實驗部分

2.1 4-（2-溴苯基）-4-氰基-3-丁烯酸甲酯（3）

氮氣保護，2000 mL三口瓶中加入四氫呋喃（1000 mL），t-BuONa（125 g，1.3 mol）中，冰浴冷卻到0℃，滴加 2-溴苯乙腈（250 g，1.3 mol）和 3-甲氧基丙烯酸甲酯（150g，1.3 mol）的四氫呋喃（150 mL）溶液，約30 min滴完。反應混合物自然升至室溫，15 min后，加入甲基叔丁基醚（1000 mL）。冰浴下，加0.2 mol·L-1檸檬酸調pH=2。有機層分出，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得油狀物（338 g，97%）。ESI-MS 280（M+）。

2.2 3-羥基（甲氧基）亞甲基-3-1-茚腈鈉鹽（4）

氮氣保護，化合物 3（56 g，200 mmol）溶于 DME（400 mL）中，依次加入三環己基磷（700 mg，0.25 mmol）、醋酸鈀（450 mg，0.2 mmol），室溫攪拌至均一性溶液，冰浴至0℃，加入t-BuONa（48 g，500 mmol），然后加熱至85℃反應4 h，冷至室溫，加入甲基叔丁基醚（600 mL），加入0.2 N KH2PO4溶液（1200 mL），水層用 4.0 mol·L-1鹽酸酸化（200 mL），乙酸乙酯萃取，鹽水洗，分層，碳酸鈉干燥，過濾，即得褐色固體 4（44.6 g，100%）。

圖1 酒石酸伐倫克林的合成路線

2.3 3-（氨甲基）-2，3，-2 氫-1-茚酸甲酯（5）

氮氣保護，1000 mL反應瓶中加入5%Pd/C（8 g），化合物 4（86 g，0.51 mol），甲醇（600 mL），硫酸（42 mL），通 H2到 3.5大氣壓，攪拌約 16 h。加硅藻土過濾，液體濃縮，用異丙醇帶水蒸干得黃色油狀物（95 g，100%），油狀物直接用于下一步反應。

2.4 2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-2-氧代-苯并氮雜（6）

化合物 5（95 g，0.46 mol）溶于甲醇（600 mL）中，冷至 0℃，加入 t-BuONa（160 g，1.67 mol），緩慢升至室溫，攪拌24 h。減壓濃縮，加入乙酸乙酯（800 mL）和 0.5 mol·L-1的 KH2PO4溶液（1000 mL）。有機層分出，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得黃色固體（60 g，88%）。ESI-MS 174（M+H+）。

2.5 中間體2，3，4，5-四氫-1，5-甲橋-苯并氮雜（7）

氮氣保護，化合物 6（138 g，0.8 mol）溶于四氫呋喃（800 mL）中，慢慢加入NaBH4（60 g，1.6mmol），和BF3·Et2O（27 mL，2.2 mmol），然后加熱至 50℃，反應5 h，冷至室溫，滴加甲醇10 mL和濃鹽酸12.5 mL，回流12 h。冷至室溫，減壓濃縮，20%NaOH（1000 mL）稀釋，加入 MTBE 1000 mL，攪拌 30 min，分層，水層用MTBE反提一次，合并有機相，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得黃色油狀物，加入鹽酸乙醚成鹽，過濾得白色固體（110 g，70%）。mp.206～208℃（文獻：207～208℃）。

1H-NMR（300 MHz，MeOH-d4） δ：2.09（d，1H），2.34～2.39 （m，1H），3.16 （d，2H），δ：3.38（d，4H），7.32～7.40（m，4H）。

2.6 2，3，4，5-四氫-3-（三氟乙酰基）-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜（8）

中間體 7（110 g，0.7 mol）加入二氯甲烷（200 mL）中，冷到 0℃，加入吡啶（115 mL）和（CF3CO）2O（100 mL，70 mmol），緩慢升至室溫，攪拌 16 h，加入 0.5 mol·L-1HCl淬滅，二氯甲烷萃取，合并有機相，0.5 mol·L-1HCl溶液洗滌，飽和 NaHCO3洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，甲苯正己烷重結晶得類白色固體（120 g，84%）。mp.67～68℃（文獻：67～68℃）。1H-NMR （300 MHz，CDCl3） δ：1.96（d，1H），2.38 ～2.43 （m，1H），3.14 （d，1H），3.27（d，2H），3.54（dd，1H），3.88（d，1H），4.31（d，1H），7.17～7.26（m，4H）；ESI-MS 256（M+H+）。

2.7 2，3，4，5-四氫-7-硝基-3-(三氟乙酰基)-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜（9）

CF3SO3H（143mL，1.61mol）溶于 CH2Cl2（500mL）中，0～5℃下加入濃硝酸（35 mL）。10 min后，中間體8（90 g，0.37 mol）的二氯甲烷溶液（500 mL）慢慢滴加至混酸中。加完，繼續于0～5℃攪拌3 h，然后升至室溫，攪拌過夜。攪拌下，倒入冰水中，分層，水層二氯甲烷反提一次，水洗，NaHCO3洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得類白色固體（111 g，92%）。1H-NMR （300 MHz，CDCl3） δ：2.08（d，1H），2.47～2.49（m，1H），3.20（d，1H），3.36～3.44（m，1H），3.61（d，1H），3.95（d，1H），4.39（d，1H），7.38（d，1H），8.09（s，1H），8.13（d，1H）；GC-MS 300（M+）。

2.8 2，3，4，5-四氫-7，8-二硝基-3-（三氟乙酰基）-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜（10）

中間體 9（80 g，0.28 mol）溶于硫酸（54 mL）中，于0～5℃滴加發煙硝酸（19 mL）和硫酸（100 mL），滴完，加熱至95℃，攪拌0.5 h。攪拌下，倒入冰水中，分層，水層二氯甲烷反提一次，水洗，NaHCO3洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得類白色固體（74g，68%）。

1H-NMR （300 MHz，CDCl3） δ：2.15（d，1H），2.56～2.58（m，1H），3.26（d，1H），3.47（s，1H），3.51（s，1H），3.66（d，1H），4.00（d，1H），4.41（d，1H），7.76（s，1H），7.78（s，1H）；ESI-MS 346（M+H+）。

2.9 2，3，4，5-四氫-7，8-二氨基-3-(三氟乙酰基)-1，5-甲橋-1H-3-苯并氮雜（11）

化合物 10（200 g，0.58 mol）溶于甲醇（3000 mL）中，加入Pd/C（10%，20 g），慢慢加入NaBH4（430 g，1.10 mmol），冰浴冷卻，加完后，室溫攪拌 30 min。過濾，濃縮，加二氯甲烷和水，無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得類白色固體（200 g，92%）。

1H-NMR （300 MHz，CDCl3） δ：1.87（d，1H），2.28～2.35（m，1H），3.04（s，1H），3.08（s，1H），3.12（s，1H），3.34 （br，4H），3.46（d，1H），3.79（d，1H），4.21（d，1H），6.58（s，2H）；ESI-MS 286（MH+）。

2.10 7，8，9，10-四氫-8-（三氟乙酰基）-6，10-甲橋-6H-吡嗪并[2，3-h][3]苯并氮雜（12）

中間體 11（93 g，326 mmol）加入四氫呋喃（400 mL）中，加入水（400 mL）乙二醛的亞硫酸氫鈉水合物，加熱至55℃，攪拌5 h。反應液冷至室溫，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮得白色固體（95 g，95%）。

1H-NMR （300 MHz，CDCl3） δ：2.15（d，1H），2.51～2.53（m，1H），3.29（d，1H），3.53（s，1H），3.58（s，1H），3.68（d，1H），4.08（d，1H），4.49（d，1H），7.92（s，2H），8.79 （q，2H）；ESI-MS 308 （M+H+）。熔點164.5℃～166℃（文獻值164～166℃）。

2.11 7，8，9，10-四氫-6，10-亞甲基-6H-吡嗪并[2，3-h][3]苯并氮雜（13）

中間體 12（56 g，182.4 mmol）溶于甲醇（800 mL）中，加入Na2CO3（39g，368mmol）。反應液加熱至70℃，攪拌5 h，濃縮至干。乙醇重結晶得白色結晶性粉末（35 g，91%）。mp.206～208℃（文獻：206～208℃）。純度99.5%[HPLC歸一化法：用十八烷硅膠鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（磷酸二氫鉀1.3 g加水1800 mL，加40%四丁基氫氧化銨1 mL，混勻，用磷酸調 pH 為 3.2）-甲醇-乙腈（92∶6∶2）為流動相；檢測波長：254 nm；柱溫：30℃；流速：1 mL·min-1]。

1H-NMR（300 MHz，CDCl3） δ：2.12（d，1H），2.52～2.54（m，1H），2.97（d，2H），3.18（d，2H），3.27（br，2H），7.86（s，2H），8.78（s，2H）；ESI-MS 212（M+H+）。

2.12 酒石酸伐倫克林（1）

中間體 13（35.0 g，166 mmol）溶于甲醇（500 mL）中，加入 L-酒石酸（27.4g，182.6mmol），室溫攪拌 2h，析出固體，過濾，少量甲醇洗滌，60℃真空干燥得12（49.5 g，82.2%）。mp.223.5～225℃（文獻：223～225℃）。純度99.2%（HPLC歸一化法：色譜條件同上）。

[1]Coe JW,Brooks PR,Writz MC,et al.3,5-Bicyclic aryl piperidines:a novel class of A4B2neuronal nicotinic receptor partial agonists for smoking cessation[J].Bioorg Med Chem Lett,2005,15(22):4889-97.

[3]Coe JW,Brooks PR,Vetelino MG,et al.Varenicline:anA4B2nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation[J].J Med Chem,2005,48(10):3474-7.

[4]Bogle DE,Rose PR,Williams GR.Tartrate salts of 5,8,14-triazateracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof:EP,1392307[P].2004-03-03.