晚期非小細胞肺癌化療預(yù)后因素的COX回歸分析

汪華張云耿熠

非小細胞肺癌占肺癌總數(shù)的70% ～80%［1］，由于肺癌早期缺乏有效的篩選和診斷，80%以上確診時已經(jīng)是晚期。手術(shù)切除、放射治療、化療及分子靶向治療是目前主要的治療方法，但大多預(yù)后很差。本研究回顧性分析168例晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料，以探討其預(yù)后影響因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2004年1月－2013年1月間我院收治的、晚期非小細胞肺癌患者的資料，所有病例經(jīng)病理檢查確診為Ⅲb或Ⅳ期非小細胞肺癌。經(jīng)過篩選，確定其中臨床病理資料齊全的初治患者168例作為研究對象。其中男性92例，女性76例，年齡24～86歲，平均年齡為(52.8 ±17.3)歲。年齡 ＜60 歲占 36.3%(61/168)，＞60歲占63.7%(107/168)。有吸煙史者占66.7%(112/168)，無吸煙史者占 33.3%(56/168)。病理結(jié)果:168例患者中鱗狀細胞癌占56.0%(91/168)，腺癌占28.0%(47/168)，大細胞未分化癌占16.1%(27/168);中心型肺癌占 54.2%(91/168)，周圍型肺癌占45.8%(77/168);Ⅲb期腫瘤患者占57.1%(96/168)，Ⅳ期腫瘤患者占42.9%(72/168)。

1.2 治療方法

59例進行了單一藥物化療，如吉西他濱37.5 mg/m2、長春瑞濱25 mg/m2或紫杉醇120 mg/m2，加入250 ml生理鹽水中靜脈滴注30 min，并根據(jù)患者對藥物耐受性可考慮在每個治療周期或某一個治療周期內(nèi)降低劑量。109例進行聯(lián)合用藥化療，如吉西他濱、長春瑞濱或紫杉醇聯(lián)合卡鉑或順鉑進行治療。第1天給予吉西他濱37.5 mg/m2、長春瑞濱25 mg/m2或紫杉醇120 mg/m2，加入250 ml生理鹽水中靜脈滴注30 min，第8天給予卡鉑 8 037.5 mg/m2或順鉑2 537.5 mg/m2，加入250ml生理鹽水中靜脈滴注30 min，并根據(jù)患者對藥物耐受性可考慮在每個治療周期或某一個治療周期內(nèi)降低劑量。所有患者化療均＞2個周期，其中＞2～＜3個周期者占17.3%(29/168)，3～6個周期者占75.0%(126/168)，＞6 個周期者占7.7%(13/168)。

1.3 隨訪觀察

采用電話或者門診復(fù)查的方法進行隨訪觀察。生存時間(按月計算)，以第一次化療開始日起至死亡日或末次隨訪日，死于其他因素者歸于失訪病例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)均應(yīng)用SAS 9.2統(tǒng)計軟件包進行處理，采用Kaplan-Meier方法計算生存率，組間比較采用Log rank檢驗，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型進行多因素分析。檢驗水準(zhǔn) α =0.05，P ＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存率

對168例晚期非小細胞肺癌患者化療后生存時間為5～77個月，中位生存時間為13.1個月，1、3、5年生存率分別為 56.1%、40.2%、29.7%。

2.2 單因素分析結(jié)果

對168例晚期非小細胞肺癌患者進行單因素Kaplan-Meier分析，單因素分析結(jié)果表明:性別、年齡、吸煙史、病理類型、分布區(qū)域等因素對患者化療預(yù)后沒有明顯影響，臨床分級、KPS評分、化療藥物、化療周期及化療效果對患者化療預(yù)后有顯著影響(P＜0.05)。

2.3 多因素分析結(jié)果

應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型對168例晚期非小細胞肺癌患者進行多因素分析，多因素分析結(jié)果顯示:臨床分級、KPS評分及化療效果3個因素對其預(yù)后有顯著影響(P＜0.05)，而年齡、化療藥物、化療周期等因素被削弱，見表1。

表1 晚期非小細胞肺癌化療預(yù)后多因素COX回歸分析

3 討論

全球每年平均有120萬患者被診斷為肺癌，在諸多國家已居主要癌癥相關(guān)死亡原因之首，今年肺癌的發(fā)病率及死亡率仍有升高的趨勢［2］。肺癌以非小細胞肺癌(NSCLC)最為常見，且極難早期發(fā)現(xiàn)，在患者就診時早已發(fā)生轉(zhuǎn)移，故手術(shù)成功率較低，預(yù)后極差，5年生存率僅為 8.6%［3］。

抗癌藥物有抑制癌細胞的生長繁殖和殺滅癌細胞的作用，臨床上可以單獨應(yīng)用于晚期肺癌病例起姑息治療作用以緩解癥狀［4］。手術(shù)或放射治療等療法聯(lián)合綜合應(yīng)用可有效地防止癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，提高長期生存率。化療是非小細胞肺癌多學(xué)科綜合治療的主要策略之一，手術(shù)前輔助化療可降低腫瘤分期和提高手術(shù)切除率，并可改善晚期NSCLC患者的長期生存率。鉑類藥物在化療中一直處于主導(dǎo)地位，鉑類聯(lián)合吉西他濱、多西他賽、長春瑞濱、紫杉醇類等藥物是目前治療晚期NSCLC的首選方案。此外，鹽酸厄洛替尼是亦是目前作為非小細胞肺癌的化療一線藥物。對晚期NSCLS患者化療預(yù)后因素進行研究，對于判斷預(yù)后、指導(dǎo)合理的臨床治療以及提高生存率均具有非常重要的意義。

參考以往研究文獻，發(fā)現(xiàn)有多種因素會對晚期NSCLC患者化療預(yù)后產(chǎn)生影響。Cheruvu等［5］將年齡、KPS評分、體重下降、吸煙史、腫瘤分期、大體腫瘤靶體積凈值被評定為影響OS的因素。此外，Sause等［6］研究發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液、T分期、N分期和放療劑量顯著影響患者的預(yù)后。艾尼瓦爾·艾木都拉等［7］對107例非小細胞肺癌患者聯(lián)合化療的療效及預(yù)后因素進行分析，研究顯示臨床分期為獨立的預(yù)后因素。卞榮榮等［8］研究發(fā)現(xiàn)TNM分期是肺癌患者生存預(yù)后的獨立預(yù)后因素。Wu等［9］開展的關(guān)于NSCLC預(yù)后的相關(guān)單因素分析研究顯示，腫瘤T分期與局部控制情況密切相關(guān)。本文篩選了NSCLC患者化療預(yù)后相關(guān)的10項指標(biāo)進行研究，單因素分析結(jié)果表明臨床分期、KPS評分、化療藥物、化療周期及化療后效果是影響預(yù)后的因素。而經(jīng)過多因素COX分析，結(jié)果顯示臨床分期、KPS評分及化療效果是影響晚期NSCLC患者化療預(yù)后的獨立因素。

本研究中單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療方式、化療周期數(shù)及化療后效果均與預(yù)后有明顯相關(guān)性，采用吉西他濱、長春瑞濱、多西他賽等化療藥聯(lián)合鉑類化療藥明顯優(yōu)于單一藥物化療，化療周期在3～6個周期者明顯優(yōu)于不足3個周期者，但化療周期大于7個周期者并未發(fā)現(xiàn)進一步收益，提示對于晚期非小細胞肺癌患者進行適當(dāng)化療可以提高總生存時間，但應(yīng)防止過長時間化療［10］。本研究中隨著化療療效的降低，患者生存率顯著縮短，經(jīng)多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)化療療效是晚期NSCLC患者預(yù)后的獨立因素。上述研究結(jié)果提示，為晚期NSCLC患者選擇合理有效的化療方案對于提高患者的生存時間至關(guān)重要。

綜上所述，臨床分期、KPS評分及化療療效是晚期NSCLC患者化療預(yù)后的獨立因素。NSCLC是1種異質(zhì)性很強的腫瘤，腫瘤的生物學(xué)特性決定了預(yù)后的個體差異，因此為了提高患者的生存時間及生存率應(yīng)當(dāng)選擇合理有效的個性化化療方案。

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［4］王 巍，管忠震.凋亡相關(guān)蛋白的表達對早期非小細胞肺癌輔助化療后生存的影響〔J〕.實用腫瘤雜志，2004，19(3):222-226.

［5］Cheruvu P，Metcalfe SK，Metcalfe J，et al.Comparison of outcomes in patients with stageⅢversus limited stageⅣnon-small cell lung cancer〔J〕.Radiat Oncol，2011，6:80.

［6］Sause WT，Sccot C，Byhardt RW.Recursive partitioning analysis of 1592 patients on four RTOG studies in non-small cell lung cancer〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，1993，12(Abstract):236.

［7］艾尼瓦爾·艾木都拉，艾力江·吐爾遜，尚 革，等.107例非小細胞肺癌三維適形放療或聯(lián)合化療的療效及預(yù)后因素〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17(11):998-1002.

［8］卞榮榮，錢曉萍，劉寶瑞，等.Hent1 mRNA表達與非小細胞肺癌吉西他濱化療臨床預(yù)后的相關(guān)性〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20(4):718-722.

［9］Wu D，Zhu H，Tang H，et al.Clinical analysis of stereotactic body radiation therapy using extracranial gamma knife for patients with mainly bulky inoperable early stage non-samll cell lung caranoma〔J〕.Radiat Oncal，2011，6:84.

［10］Lilenbaum RC.Treatment of patients with advanced lung cancer and poor performance status〔J〕.Clin Lung Cancer，2004，6(Suppl2):S71-S74.