順鉑時(shí)辰化療在晚期NSCLC治療中的應(yīng)用價(jià)值

徐成偉 陳威龍

肺癌是當(dāng)今世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，據(jù)2011年WHO公布的2008年全球肺癌發(fā)病160萬例，死亡140萬例［1］，其中80%左右為非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)。目前非小細(xì)胞肺癌的治療仍然以化療藥物為主，但化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)往往限制其療效［2］。隨著時(shí)間生物學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)及時(shí)辰治療學(xué)研究的不斷深入，傳統(tǒng)的給藥模式已不能滿足人體-疾病-藥物之間的時(shí)效關(guān)系［3］。時(shí)辰化療是根據(jù)人體24 h生物節(jié)律的變化，選擇化療藥物毒性最小的時(shí)間進(jìn)行治療［4］。我們通過分析行順鉑時(shí)辰化療和常規(guī)化療的晚期NSCLC患者的臨床資料，探討順鉑時(shí)辰化療的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年3月至2013年4月，在我院接受治療的非小細(xì)胞肺癌的初治患者中，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者64例。入組標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為非小細(xì)胞肺癌ⅢB期或Ⅳ的患者;②入組前1個(gè)月內(nèi)可測量部位未接受過其他抗腫瘤治療(復(fù)發(fā)和輔助性化療除外);③體能狀態(tài)(PS)評(píng)分≤2分;④綜合評(píng)估預(yù)期生存時(shí)間＞3個(gè)月;⑤無重要臟器肝、腎、心、肺等的受損、無高鈣血綜合征，無嚴(yán)重的心臟疾病，無腦轉(zhuǎn)移;⑥本研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其直系親屬簽署化療知情同意書。⑦排除近期感染、孕期或哺乳期婦女，充血性的心力衰竭、心絞痛者，心率失常者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法將入組患者隨機(jī)分為時(shí)辰化療組和常規(guī)化療組，每組32例。時(shí)辰化療組平均年齡(58.4±5.9)歲，常規(guī)化療組平均年齡(60.1±6.3)歲。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 入組患者的一般資料/例

1.2 治療方法

根據(jù)患者肺癌的病理類型和一般身體狀況選擇TP或GP方案化療。TP方案:第1天，多西他賽75 mg/m2，靜脈輸注;第1～4天，順鉑20 mg/m2。GP方案:第1、8天，吉西他濱1 000 mg/m2靜脈輸注;第1～4天，順鉑20 mg/m2，靜脈輸注。時(shí)辰化療組于16:00開始靜脈輸注順鉑;常規(guī)化療組于9∶00靜脈輸注順鉑，2組患者靜脈輸注時(shí)間均控制在30 min左右。21天為1個(gè)周期，在化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。若患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)暫延下次化療，延遲時(shí)間不超過2周，如果延遲時(shí)間大于2周，認(rèn)為該患者不能耐受毒性。

1.3 近期療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressivedisease，PD)。有效率=(CR+PR)/總例數(shù) ×100%。依據(jù)藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 3.0)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

化療2個(gè)周期后，64例患者均完成2個(gè)療程化療，可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。時(shí)辰化療組有效率為53.13%，常規(guī)化療組有效率為50.00%，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.036，P=0.861)，見表2。

表2 時(shí)辰組和對(duì)照組近期療效比較/例

2.2 不良反應(yīng)

時(shí)辰化療組嚴(yán)重白細(xì)胞下降(Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí))者及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞下降(Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí))者分別為9.38%(3/32)、9.38%(3/32)，常規(guī)化療組分別為 40.63%(13/32)、37.50%(12/32)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。消化道副作用(惡心)發(fā)生者，時(shí)辰化療組為18.75%(6/32)，常規(guī)化療組為31.25%(10/32)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其余不良反應(yīng)2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 時(shí)辰組和對(duì)照組非小細(xì)胞肺癌患者的主要不良反應(yīng)比較/例

3 討論

時(shí)辰藥理學(xué)的主要研究內(nèi)容是機(jī)體對(duì)藥物的生理反應(yīng)與給藥時(shí)間的相關(guān)性，根據(jù)給藥時(shí)間的不同，藥物在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)、藥理效應(yīng)與毒性和生物利用度也會(huì)發(fā)生變化的規(guī)律，選擇合理的給藥時(shí)間提高藥物療效，減少藥物副作用［5］。機(jī)體的生物節(jié)律在人的正常生理功能、疾病的發(fā)生與進(jìn)展、對(duì)藥物治療的反應(yīng)方面都發(fā)揮著重要的作用［5-6］。目前已經(jīng)明確人體多種激素分泌、酶的活性都呈周期節(jié)律性變化，機(jī)體對(duì)藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等都具有晝夜節(jié)律性的改變。按照人體的生物節(jié)律和藥物的作用時(shí)辰選擇最佳的給藥時(shí)間、給藥方案，不僅可以提高療效，減少藥物的用量，還可以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，時(shí)辰給藥也為合理用藥提供了1條新途徑。

目前已有臨床研究發(fā)現(xiàn)時(shí)辰化療可有效抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散，提高化療的效果，降低患者嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的發(fā)生率(P＜0.05)，值得在臨床上應(yīng)用［7-8］。順鉑(DDP)是晚期NSCLC化療的常用藥物，在血液中80% ～90%與血漿蛋白結(jié)合，目前臨床應(yīng)用的與血漿蛋白結(jié)合率在80%以上的藥物，其結(jié)合率稍有波動(dòng)，游離濃度就會(huì)成倍增加［5］，順鉑在下午4時(shí)與血漿蛋白結(jié)合率最高，然后逐漸降低，此時(shí)較高蛋白結(jié)合率可以讓順鉑濃度在高水平維持較長時(shí)間，故下午4∶00～8∶00是順鉑用藥的最佳時(shí)間，藥效最好。近期研究也表明，與上午相比，順鉑在下午給藥耐受性更好，毒性更低［9-10］。因此我們根據(jù)順鉑的藥理特點(diǎn)將時(shí)辰化療組的患者于下午4:00給藥，觀察應(yīng)用順鉑時(shí)辰化療在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的臨床療效及不良反應(yīng)。

本研究我們選擇64例中晚期NSCLC患者，分別用順鉑進(jìn)行時(shí)辰化療與常規(guī)化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)時(shí)辰化療組有效率為53.13%，常規(guī)化療組有效率為50.00%，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.0.05)。但時(shí)辰化療組的嚴(yán)重白細(xì)胞下降(Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí))及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞下降(Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí))發(fā)生率及消化道副作用(惡心)發(fā)生率明顯低于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上所述，采用順鉑時(shí)辰化療治療晚期NSCLC，在減輕化療藥物引起血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)方面有一定的優(yōu)勢。可能由于本研究入組的樣本量較小，2組間臨床療效并無明顯差異。在未來的研究中，我們可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，深入探討時(shí)辰化療的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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