經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮微波消融治療中晚期肝癌64例的預(yù)后分析

萬(wàn)豪光， 許 偉， 徐 浩， 顧玉明， 祖茂衡， 王 勇， 宗迎迎

肝細(xì)胞癌（HCC）是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。手術(shù)為HCC的首選治療，然而能手術(shù)切除的患者不到20%，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)［1-2］。經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞術(shù)（TACE）開(kāi)展已30余年，已經(jīng)成為治療不能手術(shù)的中晚期HCC的“標(biāo)準(zhǔn)”手段，但遠(yuǎn)期效果不甚理想［3-4］。如何進(jìn)一步提高中晚期肝癌療效是目前臨床不斷探索的領(lǐng)域。 自 1994 年 Seki等［5］用微波消融（MWA）治療小肝癌獲得成功以來(lái)，MWA在臨床上得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。在早期肝癌的治療中，MWA已獲得與外科手術(shù)相媲美的遠(yuǎn)期療效［6］。目前已采用MWA方法對(duì)較大的腫瘤進(jìn)行滅活。隨著這兩種治療技術(shù)的不斷發(fā)展和治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，國(guó)內(nèi)學(xué)者提出TACE序貫聯(lián)合MWA治療模式，可以獲得比單一治療方法更為滿意的療效。本研究對(duì)我院近年來(lái)TACE聯(lián)合MWA治療中晚期肝癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 病例來(lái)源和臨床資料

1.1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)從影像學(xué)（CT/MRI/B超）、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)和（或）病理學(xué)等方面診斷為原發(fā)性肝癌；②單發(fā)或多發(fā)，瘤灶直徑（或多病灶直徑之和）＞5 cm；③可合并門靜脈血栓和（或）肝外轉(zhuǎn)移（包括肝門及其周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），但經(jīng)評(píng)估MWA或放射治療等可以有效控制；④ 肝功能Child A或B級(jí)；⑤ 骨髓功能、腎功能和心臟功能基本正常；⑥凝血功能無(wú)異常。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①患者身體條件無(wú)法耐受介入手術(shù)、肝功能Child C級(jí)；② 外科手術(shù)復(fù)發(fā)；③ 肝內(nèi)彌漫性腫瘤灶。

1.1.2 臨床資料 2011年1月—2012年7月我院行TACE聯(lián)合MWA治療符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者64例，其中男60例、女 4例，年齡36～76（55±10）歲。腫瘤平均大?。?.7±2.8）cm。Child-Pugh A級(jí)57例，B 級(jí) 7例。AFP ≤ 200 μg/L 37例，＞ 200 μg/L 27例。巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）為B期36例，C期22例，D期6例。伴有門靜脈癌栓24例。HBsAg陽(yáng)性52例。

1.2方法

1.2.1 治療方法 在DSA設(shè)備支持下，采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，選擇性插管分別至腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈，高壓注射對(duì)比劑行動(dòng)脈造影，觀察肝臟內(nèi)病灶的供血狀況，然后進(jìn)行選擇性或超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管灌注奧沙利鉑或奈達(dá)鉑聯(lián)合羥基喜樹(shù)堿與0.9%氯化鈉溶液，然后在透視下緩慢推注鹽酸吡柔比星與超液化碘油的混懸液（劑量視病灶情況及血管富乏程度而定），必要時(shí)輔以明膠海綿。TACE次數(shù)視病情可重復(fù)多次進(jìn)行，間隔為4～6周。

在超聲引導(dǎo)下將微波消融穿刺針插至腫塊內(nèi)。根據(jù)腫塊的大小和患者情況選擇不同功率、作用時(shí)間和進(jìn)針支數(shù)，同時(shí)觀察回聲變化，凝固壞死后的組織在超聲上表現(xiàn)為極強(qiáng)回聲，以此作為治療區(qū)域的范圍估計(jì)消融參數(shù)。選用功率30～60 W，作用時(shí)間5～8 min，多點(diǎn)多部位分段凝固，力求達(dá)到多個(gè)壞死區(qū)的疊加，使壞死范圍加大。

其中20例患者TACE術(shù)后3～7 d給予連續(xù)口服索拉非尼400 mg/次，每日2次。一旦發(fā)生可能與索拉非尼相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，根據(jù)臨床實(shí)際情況調(diào)整劑量或中斷治療。發(fā)生以下情況終止索拉非尼治療：①嚴(yán)重心臟不良事件，如心肌梗死、持續(xù)心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重左室射血分?jǐn)?shù)下降等；②嚴(yán)重出血；③嚴(yán)重動(dòng)、靜脈血栓栓塞事件；④ 胃腸道穿孔；⑤ 高血壓危象；⑥患者不能耐受。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解 （partial response，PR）、 疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？刂坡剩―CR）= （CR+PR+SD）/總例數(shù) × 100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

篩選14項(xiàng)可能影響TACE序貫MWA治療生存期的因素如性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、門靜脈有無(wú)癌栓、HBsAg是否陽(yáng)性、是否服用抗病毒藥物、是否服用基因靶向藥物、AFP值、Child-Pugh分級(jí)、BCLC、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），將 14 種因素量化賦值，全部數(shù)據(jù)資料采用雙錄入法輸入數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行歸納分析。生存期（overall survival，OS），定義為以在我院確診為肝癌開(kāi)始到患者死亡或末次隨訪的時(shí)間，生存時(shí)間以月計(jì)算，包括截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)），截尾條件包括：失訪、隨訪結(jié)束時(shí)仍存活。用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，Log-rank時(shí)序檢驗(yàn)比較患者的生存率，并進(jìn)行Cox回歸多因素分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水平為P=0.05。

2 結(jié)果

隨訪至2013年7月結(jié)束，隨訪時(shí)間為12～30個(gè)月，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，其中失訪4例，失訪率6.3%。

2.1 近期療效

經(jīng)TACE序貫WMA治療中晚期肝癌64例，其中 CR 9例，PR 11例，SD 20例，PD 24例，DCR 為62.5%。

2.2 并發(fā)癥和不良反應(yīng)

無(wú)TACE聯(lián)合MWA相關(guān)的死亡病例。4例患者出現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥，發(fā)生率為6.3%（4/64），經(jīng)保守治療后緩解。其中與消融相關(guān)的胸腔積液2例、肝包膜下出血1例；腦出血1例。不良反應(yīng)包括：腹痛58例，發(fā)熱45例，嘔吐32例，對(duì)癥支持處理后，均在1～7 d內(nèi)消退或減輕。服用索拉菲尼的患者主要的不良發(fā)應(yīng)是手足和皮膚反應(yīng)，共8例，其中1例出現(xiàn)Ⅲ度手足皮膚反應(yīng)；其次是腹瀉3例，血小板計(jì)數(shù)減少3例，以上不良反應(yīng)在暫時(shí)停藥、減量以及對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。

2.3 生存情況

64例中晚期HCC治療后生存時(shí)間3～30（18.0±0.9）個(gè)月 1、1.5、2年總生存率分別為 73.4%（47/64）、43.8%（28/64）、20.3%（13/64）。 截止隨訪結(jié)束，死亡57，存活3例。

2.4 影響預(yù)后的因素

將14個(gè)變量分別進(jìn)行單因素Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、門靜脈有無(wú)癌栓、AFP、腫瘤期別、是否服用索拉菲尼等6項(xiàng)因素與生存期相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1、圖1）。Cox回歸多變量分析結(jié)果：腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、門靜脈有無(wú)癌栓、AFP、腫瘤期別、是否服用服用索拉菲尼等6項(xiàng)因素均是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（表2）。

表1 影響原發(fā)性肝癌預(yù)后的單因素分析

圖1 各種因素生存期的比較

3 討論

對(duì)于不能手術(shù)切除的肝癌患者，TACE是目前最有效的治療方法之一［4］。但TACE對(duì)肝功能損害大，由于腫瘤過(guò)大或乏血供等內(nèi)在因素，難以完全栓塞病灶則療效欠佳［7］。國(guó)內(nèi)學(xué)者提出TACE序貫聯(lián)和熱療的治療模式，并通過(guò)Meta分析證實(shí)獲得比單一治療方法更為滿意的療效［8-9］。本研究應(yīng)用單因素與多因素分析TACE序貫聯(lián)合MWA治療后影響患者總生存率的因素并進(jìn)行探討。

表2 影響原發(fā)性肝癌預(yù)后多因素分析

HCC預(yù)后千差萬(wàn)別，這是腫瘤與機(jī)體的多因素共存、互相影響的結(jié)果。影響預(yù)后的因素又因?yàn)椴煌芯空叩难芯恐攸c(diǎn)和參數(shù)設(shè)置的不同，其結(jié)果也不盡相同。本組選取的14項(xiàng)因素中，腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、門靜脈癌栓、AFP、BCLC、服用基因靶向藥物與預(yù)后有關(guān)。

HCC容易侵犯門靜脈并形成門靜脈癌栓（PVTT）（中晚期肝癌患者約 41%～83%合并有PVTT），導(dǎo)致肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移，并引起繼發(fā)性門靜脈高壓或加重已有的門靜脈高壓［10-11］。因此，門靜脈癌栓被認(rèn)為是影響預(yù)后的重要因素。本研究結(jié)果顯示，門靜脈癌栓的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)最大，表明門靜脈癌栓是影響TACE綜合治療預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素之一。在患者接受TACE綜合治療時(shí)，明確其有無(wú)門靜脈癌栓，可客觀預(yù)測(cè)其治療效果和預(yù)后。徐輝雄等［12］報(bào)道MVA對(duì)＞3 cm結(jié)節(jié)局部療效不如≤3 cm的結(jié)節(jié)，尤其當(dāng)腫瘤＞5 cm是更是如此。另外，程洪濤等［13］報(bào)道TACE聯(lián)合射頻消融后對(duì)5～7 cm的完全消融率為53.8%，而對(duì)＞7 cm的完全消融率為22.2%，且消融不完全導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)是影響患者預(yù)后的重要因素。本研究顯示：5～7 cm、7～10 cm和 ＞10 cm組的 1、1.5和 2年的生存率分別為80%、60%、15.0%；81.3%、43.8%、31.3%；41.7%、0、0（P=0.000）。顯示病灶越大，預(yù)后越差，與范文哲等［14］研究結(jié)果基本一致。本資料同樣顯示腫瘤數(shù)目與生存期相關(guān)，肝內(nèi)多發(fā)腫瘤可能由于肝硬化的背景、HBV持續(xù)感染等促癌因素的持續(xù)存在呈多中心發(fā)病，也可能由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移所致。Bruix等［15］同樣指出肝內(nèi)病灶的數(shù)目是HCC預(yù)后的重要因子。AFP對(duì)肝癌診斷有較高特異性，60%～70%AFP升高患者呈陽(yáng)性，為診斷肝癌最特異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，也是評(píng)價(jià)療效和檢測(cè)肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。本組將AFP數(shù)值分為兩組，兩組的1、1.5和2年的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生存時(shí)間隨AFP水平升高而縮短。值得注意的是，尚有30%～40%患者AFP始終不增高，故單純應(yīng)用AFP評(píng)價(jià)預(yù)后有一定局限性。BCLC分期系統(tǒng)源于大量的隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，因而被廣泛的應(yīng)用，并被美國(guó)肝癌學(xué)會(huì)（ASSLD）推薦為臨床肝癌分期系統(tǒng)。這一分期方法綜合考慮了腫瘤本身、肝功能及患者的體能狀態(tài)［16-17］，且對(duì)HCC預(yù)后判斷優(yōu)于其他分期［18-19］。本文結(jié)果顯示，對(duì)處于BCLC分期B、C和D期的患者來(lái)說(shuō)，他們的生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），說(shuō)明BCLC分期對(duì)中晚期肝癌患者的預(yù)后具有較高的評(píng)估價(jià)值。

聯(lián)合索拉菲尼是原發(fā)性肝癌預(yù)后的保護(hù)性因素，索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，其主要作用為：①抑制腫瘤的生長(zhǎng)；②阻斷腫瘤新生血管的形成［20］。有研究結(jié)果顯示，索拉非尼對(duì)于中、晚期不能手術(shù)的肝癌患者均有治療效果［21］。已被我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)切除和有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者［22］。Strebel等［23］和 Qin 等［24］研究均表明，TACE 術(shù)后造成肝臟缺氧環(huán)境，可誘導(dǎo)VEGF表達(dá)增加、血管生成，聯(lián)合服用索拉菲尼可有效抑制再生血管，減少腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，也為聯(lián)合治療提供理論基礎(chǔ)。

需要指出的是，目前大多數(shù)研究認(rèn)為肝功能是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素。但本文結(jié)果顯示，Child-Pugh分級(jí)與預(yù)后相關(guān)性不大。我們考慮原因如下：①超選擇性栓塞腫瘤靶血管或（和）分?jǐn)?shù)次進(jìn)行栓塞以降低對(duì)肝功能的損傷；②注意把握碘油的用量；③ 嚴(yán)格把握TACE、MWA治療的禁忌證；④嚴(yán)格根據(jù)病灶的大小和病灶與重要臟器的毗鄰關(guān)系選擇不同的穿刺途徑和溫度。

本研究亦有很多不足之處：①作為回顧性的臨床隨訪研究，結(jié)果相比前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究可信度降低。②病例數(shù)相對(duì)較少、部分分層資料比例欠合理。因此，還需要大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究所證實(shí)。

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