早產兒腸外營養相關性膽汁淤積的危險因素分析

黃建鄂

（南方醫科大學附屬深圳龍華新區人民醫院新生兒科，廣東 深圳 518000）

腸外營養（parenteral nutrition，PN）包括部分靜脈營養和全靜脈營養，作為一種重要的支持治療手段，可以提高早產兒與低出生體重兒的存活率，成為挽救新生兒生命、提高生存質量的一個重要措施［1］。與此同時，由于新生兒尤其是早產兒胃腸道、肝臟等器官功能尚未完全發育成熟以及早產兒出生后常有的并發癥（如窒息、出血、感染、創傷應激等），使得應用PN會繼發產生一些不良反應，而新生兒腸外營養引起的相關性膽汁淤積（parenteral nutrition－associated cholestasis，PNAC）即是其中一個重要的不良反應［2］。持續的膽汁淤積可引起新生兒肝細胞損傷、肝纖維化，甚至肝硬化，最終發展為肝功能衰竭而導致患兒死亡［3］。本研究通過對2009年12月～2012年6月在我院接受PN支持治療的早產兒病史進行回顧性分析，旨在探討早產兒PNAC的影響因素，使得早產兒營養支持方法更為科學合理，并指導PN在早產兒中的應用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 91例在我院新生兒重癥監護病房接受“全合一”方式進行胃腸外營養的早產低體重兒中，男42例，女49例，平均胎齡（32.4±2.1）周。體質量平均（1562±378）g，其中＜1000g 1例，1000～1500g 46例，1500～2200g 44例。PN持續給予的天數為14～50d，平均（23±8）d。本研究入選標準：包括符合美國腸內腸外營養學會2000年指南中規定的PN應用方法；新生兒出生后24小時內進入新生兒監護病房；胎齡＜37周且體重＜2500g；PN連續應用時間超過14天；PN應用前肝功能指標正常。排除標準：為病例資料不全者；行TORCH、乙肝5項除外病毒感染造成的膽汁淤積癥，行腹部B超除外肝膽系統畸形造成的膽汁淤積癥，行遺傳代謝病篩查除外遺傳代謝病造成的膽汁淤積癥。按照是否發生PNAC分為PNAC組及非PNAC組。

1.2 PN支持方案 對出生后不能耐受胃腸道喂養或喂養不足的患兒，給予PN營養支持治療，于出生后24小時內盡早開始經胃管微量喂養早產兒配方奶粉，并盡早開始經口喂養，隨經口喂養量的增加而減少PN給予量，直至完全腸內營養。PN營養液成分有：葡萄糖、小兒專用復方氨基酸、20%中長鏈脂肪乳、水溶性維生素、脂溶性維生素、微量元素及電解質。葡萄糖用量從最初6～8g／kg·d，逐漸增至16～18 g／kg·d。氨基酸初始用量1.0g／kg·d，以后逐漸增加至1.0g／kg·d。脂肪 SLN 初始用量0.5～1.0 g／kg·d，漸增至3g／kg·d。PN給予途徑為經外周靜脈或經外周靜脈置入中心靜脈的方法，微泵持續8～12h以上均勻輸注，嚴格記錄24小時出入量。所有進行PN支持治療的低體重患兒隔天稱重；出生后1周內每日監測血糖2次，經皮膽紅素測定2次／d，肝、腎功能測定1次／w，血氣、電解質檢測2次／w。

1.3 評價指標 ①臨床情況：胎齡、性別、出生體重、母孕期感染情況、患兒合并癥情況（包括感染、貧血、顱內出血、新生兒肺透明膜病、動脈導管未閉）、抗生素及機械通氣應用情況。②營養因素：PN起始時間（d）、PN總使用時間（d）、腸內營養（enteral nutrition，EN）起始時間（d）、患兒每日體重（g）以及氨基酸、奶、脂肪乳提供熱卡比。

1.4 統計學分析 使用SPSS 16.0統計軟件對數據進行分析，計量資料用或中位數及四分位數間距表示；組間比較采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗，危險因素采用多因素的Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 PNAC組與非PNAC組患兒一般情況：PNAC組患兒在出生體重、開始喂養時間、PN持續時間、禁食時間、喂養不耐受、窒息、機械通氣、胃腸道手術、敗血癥、NEC、SGA等方面與非PNAC組患兒相比，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而在出生胎齡、肺炎、顱內出血、動脈導管開放方面與非PNAC組患兒相比，差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般情況比較（，×10－2）Table 1 The general data

表1 兩組患兒一般情況比較（，×10－2）Table 1 The general data

項目 PNAC組 非PNAC組 t／χ2P 0.05出生體重（g） 1453.2±324.71623.2±298.4 －2.652 ＜0.05開始喂養時間（d） 6.1±3.8 3.2±1.2 3.866 ＜0.05 PN持續時間（d） 37.3±12.322.1±5.4 6.342 ＜0.05禁食時間（d） 11.2±5.6 4.3±2.3 4.589 ＜0.05喂養不耐受 71.2 32.1 17.874 ＜0.05窒息 35.6 10.9 11.21 ＜0.05機械通氣 55.8 21.7 10.91 ＜0.05肺炎 29.1 28.9 1.03 ＞0.05胃腸道手術 12.3 0.5 12.32 ＜0.05敗血癥 47.2 22.3 6.817 ＜0.05 NEC 16.2 4.8 7.56 ＜0.05 SGA 26.7 8.9 4.98 ＜0.05顱內出血 45.6 42.1 1.23 ＞0.05動脈導管開放 31.1 28.7 0.02 ＞0.05出生胎齡（w） 30.3±1.8 30.5±1.2 －1.245 ＞

2.2 患兒肝損傷情況 PNAC伴有肝損傷組患兒與無肝損傷組患兒相比，膽汁淤積持續時間要顯著增長（P＜0.05）；總膽紅素與直接膽紅素峰值明顯升高，差異亦有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 患兒肝損傷情況比較（）Table 2 The hepatic injury

表2 患兒肝損傷情況比較（）Table 2 The hepatic injury

t P PN持續時間（d） 38.2±11.535.2±8.70.71 ＞因素 PNAC伴肝損傷PNAC無肝損傷0.05 TB－max（μmol／L） 224.1±89.2129.3±54.83.5 ＜0.05 DB－max（μmol／L） 158.9±62.387.1±24.15.2 ＜0.05膽汁淤積持續時間（w） 15.6±2.1 7.9±1.26.7 ＜0.05

2.3 PNAC相關因素Logistic回歸分析 開始喂養時間、氨基酸及脂肪乳提供熱卡比率高、SGA、PN持續時間、顱內出血、窒息等為發生PNAC的危險因素，經口攝入熱卡高為保護因素，見表3。

表3 PNAC相關因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the related factors

3 討論

胃腸外營養支持治療是救治危重患兒、低出生體重兒的重要手段，但其造成的膽汁淤積和肝功能損傷也受到兒科工作者的重視。臨床研究發現，長期接受PN支持治療的患兒有發生肝功能衰竭、敗血癥、肝硬化、凝血障礙等并發癥的風險，而在早產兒中主要表現為PNAC［4］。近年來研究顯示，PNAC的發生可能與早產兒反復感染、肝酶系統未發育成熟、以及缺少必需營養素、缺乏腸道喂養、營養液中存在毒性物質等多因素有關［5］。本研究發現，PNAC與氨基酸及脂肪乳提供熱卡比率高、開始喂養時間遲、SGA、PN持續時間長、顱內出血、窒息的發生有關，經口喂養提供熱卡高等因素相關。

本研究結果顯示，早產兒PNAC一般發生在開始腸外營養后（3.7±1.2）周，從而認為對給予胃腸外營養支持治療的早產兒應定期監測肝功能，尤其是對PN治療大于1周者；對于在停止PN支持治療時尚未發生PNAC的患兒，也應定期檢測肝功能，并注意皮膚黃染情況，以便及時發現并給予相應的治療。PNAC患兒的膽汁淤積程度波動較大，直接膽紅素峰值平均為（158.9±62.3）μmol／L，這可能與患兒的PN持續時間有關。

本研究發現全身感染敗血癥可加重患兒膽汁淤積，而國外的研究也發現，革蘭氏陰性菌感染產生的內毒素可以減少患兒膽汁的合成與分泌，從而認為新生兒期感染與膽汁淤積有關，并且感染可以加重患兒的膽汁淤積程度［6］。本研究發現顱內出血是PNAC的危險因素，考慮到這可能與顱內出血后膽紅素產生增多，而肝功能尚未完全成熟不能代償性清除膽紅素有關。結果顯示，PN中三大營養素的組成與PNAC的發生密切相關，氨基酸及脂肪乳提供的熱卡比例高均是PNAC的危險因素［7］。PN中適量的脂肪乳劑可減少肝臟中甘油三酯的攝入并增加周圍組織甘油三酯的分解，促進脂肪酸氧化，但過多的脂肪攝入可引起肝臟脂肪變性，損害肝功能［8］。中鏈脂肪酸容易被脂肪酶水解，不易蓄積，但長鏈脂肪酸代謝需依靠肉毒堿轉運，長期應用可對機體產生一定的免疫抑制作用，并且長期應用不含肉堿的全PN將影響體內肉堿濃度，導致血脂異常及肝功能改變。因此中鏈脂肪酸／長鏈脂肪酸混合的配方更適合新生兒及早產兒代謝。PN中的葡萄糖一般不會引起膽汁淤積，但過量時，過量的葡萄糖可在肝臟內轉化為甘油三酯，而降低膽汁的流動速度，增加胰島素抵抗和肝臟脂肪聚集，從而引起 PNAC的發生［9］。

4 結論

本研究結果提示，在條件允許情況下，密切監測早產兒肝功能變化情況，縮短腸外營養時間，盡早開始腸道喂養，避免感染，并提供高熱卡食物，可以有效降低早產兒PNAC的發生率。

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［3］張曉敏，朱雪萍.早產低體質量兒長期胃腸外營養相關性膽汁淤積高危因素分析［J］.蘇州大學學報，2012，32（1）：145－146.

［4］夏世文.早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積［J］.中國新生兒科雜志，2011，26（1）：289－290.

［5］朱梅英.早期微量喂養與腸外營養相關性膽汁淤積關系的研究［J］.中國新生兒科雜志，2010，25（1）：43－44.

［6］貝 斐，孫建華，黃 萍，等.不同腸外營養策略對極低出生體重兒腸外營養相關性膽汁淤積發病的影響［J］.中華圍產醫學雜志，2009，12（6）：421－422.

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［8］陽 勇，曹 祥，錢新華，等.早期胃腸內微量喂養對早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積的防治作用［J］.實用兒科臨床雜志，2010，25（l9）：1473－1474.

［9］麥海珊，周 偉.胃腸外營養早產兒血清總膽汁酸變化的意義［J］.實用兒科臨床雜志，2011，26（14）：1108－1109.