β－內酰胺類藥物致患者白細胞減少的相關因素分析

米佳麗，張 興

（遂寧市中心醫院 1.藥劑科；2.普外科，四川 遂寧 629000）

近年來，β－內酰胺類抗生素在臨床上應用較為廣泛，是眾多臨床治療指南推薦的首選抗感染藥物之一。隨著臨床的大量使用，該類藥物的安全性有所降低，藥物的不良反應發生率也在逐年上升。有文獻報道，經β－內酰胺類抗生素治療的患者，約5%會發生嚴重的白細胞減少，同時伴有發熱、皮膚癥狀等反應［1］。因此，如何安全、合理、高效的使用β－內酰胺類抗生素仍是臨床上亟待解決的問題。目前，國內關于β－內酰胺類抗菌藥物致白細胞減少不良反應的相關分析、轉歸后抗感染治療方案制定的相關報道較少［4，5］。本文就收治的70例白細胞減少患者再次使用不同抗感染藥物病例的臨床癥狀、實驗室參數等指標進行分析，以優化臨床治療方案，提高醫療水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年1月～2013年6月收治的白細胞減少病例，按照研究對象要求，共篩選出白細胞計數恢復后再次使用抗感染藥物治療的病例70例，其中，男性33例，女性37例。平均年齡54.1歲，體重指數（BMI）的平均值為19.3kg／m2（見表1）。對白細胞減少與β－內酰胺類抗菌藥物進行相關性評價，除去“無關”和“可能無關”。70例作為研究對象。70例患者均符合白細胞減少癥診斷標準，即外周血白細胞絕對計數持續低于4.0×109／L。排除18歲以下、妊娠或哺乳期婦女及合并其它重癥疾病的病例。

表1 兩組患者的基本情況（）Table 1 The characteristics of the patients

表1 兩組患者的基本情況（）Table 1 The characteristics of the patients

資料 β－內酰胺組（A組，n＝39）其他抗菌藥物組（B組，n＝31）P女性比例（×10－2）51.3 54.8 0.17年齡（歲） 54.4±15.1 53.8±14.4 0.14體重指數（BMI）19.1±1.5 19.5±1.8 0.12

1.2 方法 根據患者再次使用抗感染藥物的類型將研究對象分為兩組。β－內酰胺組39例（A組）：白細胞計數恢復正常后，再次給予β－內酰胺類抗菌藥物治療；其他抗菌藥物組31例（B組）：白細胞計數恢復正常后，給予其它抗菌藥物（β－內酰胺類抗菌藥物除外）治療。監測指標時間為再次使用抗菌藥物后第7天。治療期間每3天查血常規1次，若白細胞數小于2.0×109／L，每日查血常規。白細胞計數的正常范圍為（4.0～10.0）×109／L，中性粒細胞數的正常范圍為50%～70%。

1.3 評價指標 細菌學指標包括血清白細胞計數（WBC）、中性粒細胞數、淋巴細胞數以及炎癥因子C－反應蛋白（CRP）評價急性反應狀態。生化指標包括血肌酐（Cr）、尿素（BUN）、ALT、AST評價肝腎功能。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行t檢驗，以表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者均有炎癥反應表現，指標高于參考值。通過比較兩組患者所有監測的臨床參數，使用β－內酰胺類抗生素控制感染對部分臨床參數和癥狀有一定的影響。從實驗室指標看，β－內酰胺組患者的感染相關指標與其他抗菌藥物組無顯著性差異（P＞0.05）。而血肌酐、ALT和AST指標顯示，兩組患者均有顯著性差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者調整方案后的臨床參數對比情況（）Tab.2 Clinical indexes of the patients

表2 兩組患者調整方案后的臨床參數對比情況（）Tab.2 Clinical indexes of the patients

注：HGB.血紅蛋白，WBC.白細胞計數，CRP.C－反應蛋白，Cr.血肌酐，ALT.丙氨酸氨基轉移酶，AST.門冬氨酸氨基轉移酶。

資料 β－內酰胺組（A組n＝39）其他抗菌藥物組（B組n＝31）P HGB（g／L）30±10.4 50±17.3 0.001男性 102±2.3 99±2.5 0.44女性 111±2.4 113±2.8 0.90 WBC total（×109／L） 6.5±2.6 6.9±2.6 0.08中性粒細胞（×109／L） 4.5±2.2 4.6±2.3 0.06淋巴細胞（×109／L） 2.0±0.9 1.9±0.8 0.25 CRP（mg／L） 11.4±57.4 14.6±45.2 0.20 Cr（μmol／L） 82±13.1 119±15.9 0.004 ALT（U／L） 37±15.5 56±12.6 0.002 AST（U／L）

3 討論

本文資料顯示，β－內酰胺類抗生素對患者的部分臨床參數有一定的影響。β－內酰胺組患者的血肌酐、ALT和AST等臨床參數均低于其他抗菌藥物組的患者，在臨床有統計學意義。而其它參數如血紅蛋白、WBC、中性粒細胞、淋巴細胞、CRP，雖然部分數據其他抗菌藥物組結果偏高，但差異無統計學意義。

3.1 β－內酰胺類抗生素致白細胞減少的作用機制白細胞減少癥是指一種由多種因素導致的外周血白細胞計數持續低于4×109／L的臨床綜合征。中度和重度減少者易發生感染和出現疲乏、無力、頭暈、食欲減退等癥狀，病死率較高。一般停藥及對癥治療一周后，患者中性粒細胞和白細胞計數可恢復正常。有文獻報道中性粒細胞減少是多種因素綜合作用的結果，同時還可能與藥物介導的免疫反應或直接的骨髓細胞毒作用有關［6，7］。

3.2 β－內酰胺類抗生素致白細胞減少的影響因素在研究中，再次使用β－內酰胺類抗生素治療的患者，與其他抗菌藥物組相比較，感染相關的實驗室指標無顯著性差異，可見，抗感染藥物的種類對治療的影響較小，應安全、足量、足療程的合理使用。目前，大多數國內外指南均推薦β－內酰胺類抗生素作為各種危重癥感染的首選藥物之一。檢索PubMed、CNKI等國內外數據庫，大部分β－內酰胺類抗生素致白細胞減少的發生率可能與患者自身的體質、用藥時間等有關［8］。因此，對需要使用該類藥物的患者，除應仔細詢問既往史、藥物過敏史及家族變態反應史外，還應密切監測血常規、生化及各種炎癥因子等，密切觀察病情變化。

3.3 重點關注再次使用抗生素的安全性 在研究的兩組患者中，無論是β－內酰胺類，還是其他抗菌藥物，大多數患者感染相關的炎性指標有所下降，癥狀明顯緩解。而且，β－內酰胺組患者的血肌酐、ALT和AST等臨床參數均低于其他抗菌藥物組的患者。使用的其他抗菌藥物主要包括喹諾酮類、大環內酯類、糖肽類、氨基糖甙類等。引起血肌酐、轉氨酶異常的原因較多，分析原因可能與部分患者使用氨基糖甙類和糖肽類等具有較強的肝腎毒性的藥物有關。因此，首選治療方案仍應權衡利弊，盡量避免毒副作用較大的藥物。考慮到β－內酰胺類抗生素高效低毒，建議仍可將其作為轉歸后抗感染治療的首選藥物之一。使用過程中，應重點關注β－內酰胺類抗生素的用藥時機及用藥劑量等問題。有文獻報道，β－內酰胺類所致的白細胞減少癥未轉歸時，換用同類抗生素抗感染后反而加重病情導致死亡［9］。因此，對于β－內酰胺類抗生素相關的白細胞減少癥患者，再次使用該類藥物應在轉歸后使用，而不應在出現白細胞減少期間使用。合理的使用β－內酰胺類抗生素，尤其是曾出現不良反應的患者，是抗感染治療的重要基礎。

4 結論

對β－內酰胺類抗生素導致白細胞減少的患者，轉歸后仍可再次使用該類藥物。雖然再次使用β－內酰胺類抗生素仍可能發生白細胞減少，但考慮到該類藥物的高效低毒，仍應作為抗感染治療的首選方案之一。適當的縮短用藥療程、選擇合理的用法用量，定期監測血常規等實驗室指標，密切觀察病情進展，仍可取得顯著的治療效果。

［1］趙信超.頭孢菌素類抗生素的臨床應用［J］.中華實用醫藥雜志，2008，8（10）：103.

［2］浦 權.藥源性血液病［M］.第1版.北京：人民衛生出版社，1987：149－177.

［3］張樹平，李立宏.藥源性粒細胞減少癥與粒細胞缺乏癥研究現狀［J］.河北北方學院學報（醫學版），2005，22（6）：16.

［4］張贊玲，尹 桃.靜脈滴注哌拉西林鈉－他唑巴坦鈉致白細胞、血小板減少1例［J］.中南藥學，2006，4（6）：45.

［5］Abbas M T.Life－Threatening Neutropenia［J］.Journal of Clinical and Diagnostic Research，2007，1（5）：404－406.

［6］Kaaja R，Valtonen V V.Leucopenia Associated withβ－Lactam Antibiotic Therapy［J］.Acta Medica Scandinavica，1984，216（5）：531–534.

［7］斯威曼.馬丁代爾藥物大典［M］.李大魁，金有豫，湯 光，譯.北京：化學工業出版社，2008：168.

［8］何忠芳，鄭茂華，武新安，等.哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致白細胞減少［J］.藥物不良反應雜志，2012，14（5）：308－309.

［9］Whitman C B，Joseph J M，and Sjoholm L O.Cephalosporin－Induced Leukopenia Following Rechallenge with Cefoxitin［J］.The Annals of Pharmacotherapy，2008，42：1327－1332.