SP－A在手足口病危重癥急性肺損傷早期診斷中的價值＊

劉秀國，邵 勤，白雪燕，孫瑞雪，劉 鵬

（河北醫科大學附屬邢臺市人民醫院：1.兒科；2.重癥醫學科，河北邢臺054001）

手足口病近年來在我國多個地區出現爆發、流行，嚴重威脅著我國兒童的生命健康，病死率高，主要死于神經源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）等急性肺損傷（acute lung injury，ALI），救治的關鍵是在ALI的早期給予準確的判斷并及時給予機械通氣等有效治療。目前國內外對ALI早期判斷缺乏特異性診斷標準，主要參考指標為急性起病，呼吸頻數或呼吸窘迫；低氧血癥，氧合指數（PaO2／FiO2）≤300mm Hg；胸片顯示雙肺浸潤影；具有發病高危因素；臨床除外心源性因素［1］，但手足口病危重癥NPE的ALI發生往往呈爆發性進展，等出現典型臨床表現如嚴重低氧血癥和雙肺典型浸潤影時，往往已錯過了最佳治療時機，降低了救治的成功率［2］。因此，尋找一種準確、有效、易于操作的判斷評估指標是近代研究的重點。血清肺表面活性蛋白 A（surfactant protein－A，SP－A）作為肺損傷的標志物［3］，近年來受到大家廣泛關注，本研究通過檢測手足口病重癥患者血清SP－A水平變化，來評估其對手足口病危重癥ALI早期判斷的臨床指導價值，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年8月至2011年12月本院兒科收治的手足口病患兒60例，并均進行了病原學檢查，證實為腸道病毒71（EV71型）感染，均符合衛生部手足口病診療指南（2010年版）［4］中的手足口病診斷標準和臨床分類，把符合普通病例表現的歸為普通組，共20例，其中男11例，女9例，平均年齡2歲；把符合重型表現的病例歸為重癥組，共28例，其中男15例，女13例，平均年齡1.9歲；把符合危重型表現的病例歸為危重癥組，共12例（死亡4例），其中男7例，女5例，平均年齡2歲。危重組中12例均在診斷后24h內給予機械通氣治療，根據ALI診斷標準，把其中3例（全部存活）PaO2／FiO2＞300mm Hg，無低氧血癥，胸片無浸潤影，歸為無肺損傷組；另外9例（死亡4例）PaO2／FiO2≤300mm Hg，有低氧血癥，胸片有浸潤影，歸為肺損傷組（PaO2／FiO2與呼氣末正壓通氣水平無關）。同時選取門診體檢健康兒童15例作為對照組，其中男8例，女7例，平均年齡1.8歲，各組年齡、性別等比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 入院診斷明確后，分別于診斷后24、72h采取外周靜脈血2mL，在室溫自行凝固后，4 000r／min離心5 min，取上清液直接置于－20℃冰箱保存以備檢測。

1.2.2 標本檢測 采用ELISA法定量檢測患兒血清SP－A水平。試劑盒由武漢西域科技有限公司提供，由專人按操作說明進行檢測。

1.3 統計學處理 采用SPSS11.0統計軟件進行分析，計量資料以表示，組間比較用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 24、72h血清SP－A水平與手足口病嚴重程度的關系普通組、重癥組24、72h血清SP－A水平分別與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；普通組、重癥組中24、72h血清SP－A水平同時間點組內比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；危重癥組24h血清SP－A水平明顯升高，而72h明顯下降，并分別與普通組、重癥組及對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 手足口病組24、72h與對照組血清SP－A水平比較s，mg／L）

表1 手足口病組24、72h與對照組血清SP－A水平比較s，mg／L）

－：表示此項無數據。

組別24h n SP－A 72h n SP－A手足口病組普通組 20 23.22±2.46 20 19.53±2.46重癥組 28 21.12±1.32 28 25.41±3.12危重癥組 12 78.02±8.46 8 10.29±2.21對照組15 20.14±1.46 － －

2.2 危重組中24h血清SP－A水平與PaO2／FiO2關系比較無肺損傷組血清SP－A水平與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而肺損傷組血清SP－A水平與無肺損傷組和對照組比較有明顯升高（P＜0.05），見表2。

表2 危重組中24h在不同PaO2／FiO2條件下血清SP－A水平比較

3 討 論

手足口病是由多種腸道病毒感染引起的急性傳染病，可伴有神經系統損害，包括腦干腦炎、腦炎、腦脊髓腦炎等，大部分經治療預后良好或留有后遺癥。但如果患兒存在高危因素［2］，炎性反應過程可能會進一步加重，甚至出現炎性反應失控，轉為危重癥。在這一過程中，肺是較易受損的器官，肺組織為應答這一急性腦組織損傷而出現代償性抗炎性反應，從而達到防止和減輕全身炎性反應所引起的肺組織損傷，如果代償性抗炎性反應過度，即抗炎癥介質由保護性作用轉變為損傷性作用，使炎癥過程失控，機體免疫功能嚴重抑制，最終引起肺毛細血管損傷，使其通透性增加，肺泡上皮受損，表面活性物減少或消失，導致 NPE等 ALI［5］。由此可見，肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）在ALI的發生、發展過程中發揮著十分重要的作用。而且一旦出現NPE等ALI，病情往往呈爆發性進展，如果沒有盡早采取機械通氣等救治，患者會很快進入交感亢進肺心損害期，甚至交感衰竭休克期，導致病死率增加［6］。目前，判定手足口病危重癥是否采取機械通氣的條件為：（1）呼吸節律的改變，呼吸頻率大于40次／分鐘或小于20次／分鐘，并有缺氧表現；（2）血氧飽和度低于90%，經吸氧不能改善；（3）雙肺出現濕羅音或羅音呈進行性增加，出現粉紅色泡沫樣痰；（4）動脈血氣分析符合呼吸衰竭標準；（5）胸片片狀陰影在短期內呈進行性加重。但目前發現動脈血氣分析在手足口病重癥病例判斷是否應用機械通氣方面無明顯指導意義［6］；而且在發生NPE的早期胸部X線片可無明顯異常或僅有雙肺紋理增粗模糊、斑片影，缺乏特異性［2］。所以這兩項條件對手足口病危重癥ALI的早期判斷有一定的局限性，給臨床醫師判斷患兒早期是否需要機械通氣帶來了一定的困難。

肺表面活性蛋白（SP）是一類特異性綜合蛋白，由肺泡Ⅱ型上皮細胞（AEC－Ⅱ）合成、分泌，是PS的重要組成部分，SP約占PS總量的10%，其中SP－A的含量最豐富，約占SP總量的50%，有維持肺內穩態、參與局部防御、調節肺部免疫和炎性反應的作用，具有肺特異性，可用來評價肺氣血屏障的完整性［7］。健康人因肺泡－毛細血管屏障完好無損，可以阻止SP－A進入血液循環，血清中只能檢測到少量SP－A。而手足口病危重癥在發生ALI時，由于全身炎性反應過重或失控，產生大量致炎因子，包括 TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8等大量炎癥介質，這些炎癥介質刺激AEC－Ⅱ，致使AEC－Ⅱ分裂增殖，SP－A合成增多，其合成速率大于其消耗速率，使肺組織SP－A含量維持在高水平，以增強肺局部免疫能力［8］，同時某些致炎因子又可直接損傷血管內皮，使血管通透性升高，從而使肺組織SP－A滲出到血液中，血清SP－A含量增加，此為機體的代償功能所致。

本文通過對手足口病血清SP－A的檢測，發現普通組和重癥組治療前后比較，并分別與對照組比較差異均無統計學意義（P＞0.05），考慮可能在普通組及重癥組，機體炎性反應過程偏輕，AEC－Ⅱ合成SP－A沒有增多，或有少量SP－A代償性合成增多，但肺泡－毛細血管屏障功能相對完整，SP－A漏出到血液中的量非常少，使血清SP－A水平改變不明顯。危重癥組，在起病24h時，由于機體炎性反應過程重或失控，產生了大量的炎癥介質，激發了SP－A的上述合成過程，并大量漏出到血液中，使血清SP－A水平明顯升高，而血清SP－A水平和肺損傷的程度呈正相關，血清SP－A水平越高，預后越差［9］。但隨著病情進展，一方面有些AEC－Ⅱ內的SP－A已排空，而且AEC－Ⅱ超微結構也出現了進一步損害、破壞和裂解，使SP－A合成大量減少；另一方面，炎性反應過程中，血管內炎性細胞和多形核白細胞大量聚集、遷移并釋放大量彈性蛋白酶，炎性細胞代謝產物以及大量漏出的血漿蛋白均可降解SP－A，使其水平進一步減少［8］。而且SP－A在發揮其維持肺內穩態，參與局部防御、調節肺部免疫和炎性反應的過程中也被大量消耗，使SP－A合成速率小于消耗速率，其水平迅速下降，進入失代償期，至72h時降至正常水平以下。SP－A水平變化的時間依賴性與舒林華等［8］報道的相類似。此外，SP－A的損害導致肺順應性下降，肺萎縮，又促進NPE等ALI的病理過程的發生、發展，形成惡性循環［10］。因此，血清SP－A水平在一定程度上反映了肺組織的損傷程度和損傷所處的階段，為臨床在手足口病危重癥ALI早期給予機械通氣提供了依據。

PaO2／FiO2是體現肺通氣和換氣功能的一個簡單而實用的指標，能較好地反映機體吸氧條件下的缺氧狀況，可以反映肺部的損傷程度，目前普遍認為該指標的高低與肺部病變的嚴重程度高度相關［11］。本研究12例危重患者，其中無肺損傷組3例，其24h血清SP－A水平與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），全部存活；肺損傷組9例，24h血清SP－A水平遠遠高于無肺損傷組和對照組，死亡風險增加，9例中死亡4例。可以認為血清SP－A水平與ALI嚴重程度相關，血清SP－A水平升高，往往提示預后不良，甚至死亡。

有研究發現，滴入外源性的PS可以顯著減少ALI和急性呼吸窘迫綜合征的病死率［12］。因此，本研究也為未來臨床在手足口病危重癥ALI早期，通過增加外源性含SP－A的表面活性物質來阻止手足口病危重癥ALI的進一步發展，提供了理論依據，但該療法有待進一步研究。通過監測急性呼吸窘迫綜合征患者療程中SP－A水平變化，發現SP－A水平變化較胸片改變更早［13］，提示其對ALI的早期判斷較胸片更有臨床指導價值。

綜上所述，血清SP－A檢測可作為手足口病危重癥ALI早期判斷的一項有價值的實驗指標，可以指導臨床盡早采取機械通氣，增加搶救成功率，降低病死率。而且血清SP－A檢查操作簡單易行，無創傷性，結果具有特異性，臨床應用價值高，值得推廣。

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