胃癌相關基因Her2的研究新進展

譚景浪

胃癌相關基因Her2的研究新進展

譚景浪

胃癌起源于胃壁最表層的粘膜上皮細胞，可發生于胃的各個部位，Her2與胃癌之間關系的研究是近年來相關研究領域內的熱點。本文介紹了Her2的結構和生物學特性；闡述了Her2在胃癌中的作用，綜述了Her2表達與胃癌關系及以Her2為靶點的胃癌治療的研究進展。以Her2為靶點的靶向藥物對治療胃癌有著一定的療效，且對提高化療效果也有一定作用。

胃癌；Her2；基因；研究

胃癌是世界范圍內由癌癥導致的死亡因素中位于第二位的因素，發病率和死亡率均較高，嚴重威脅著人類的健康。對胃癌的有效防治一直是醫學界相關領域內研究的重點，其中人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor，Her2）由于在多種腫瘤中的高表達[1-2]，針對其與胃癌之間關系的研究也成為研究領域內的熱點，近年來，隨著研究的不斷深入，Her2在胃癌中的作用及以Her2為靶點的胃癌靶向治療的研究均取得了一定的進展，本文就其相關的問題進行綜述。

1 Her2結構和生物學特性

Her2基因即c-erbB-2基因，是人類癌基因的一種，定位于染色體17q21，相對編碼分子量為185×103的跨膜蛋白，是Her家族的第2個成員，結構與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）相似[3]，Her2 尚無專一配體，正常情況下處于非激活狀態，其組成部分中的具有酪氨酸激酶（PTK）受體活性的細胞內區通常具有激酶活性[4-5]。

2 Her2在胃癌中作用

2.1 Her2在胃癌發生發展中的作用 Her2通常只在胎兒期表達，在健康成人機體內只在極少數的組織中有微表達，目前認為其促癌的作用機制為細胞表面Her2過表達時，特異性生長因子與其受體結合，可磷酸化酪氨酸激酶區，使其通過基因突變被激活，從而具有腫瘤轉化活性，促進腫瘤細胞生殖，并可激活Ras-MAPK、P13K-ATK、PLC等信號傳導通路，誘導血管內皮生長因子（VEGF）高表達，在體內促進血管新生，進而導致癌變[6-9]。國內有研究發現，Her2陽性表達于胃癌特別是分化較好的胃管狀腺癌的發生發展密切相關。也有研究發現，在不同分化程度、浸潤深度和組織分型胃癌組織中Her2蛋白的表達有明顯差異，遠處轉移灶Her2陽性表達率明顯高于原發灶，提示Her2與胃癌的發生發展密切相關，在胃癌轉移中發揮一定作用。

2.2 Her2與胃癌預后的關系 有相關的研究表明，Her2過表達還可增加細胞的增殖、轉移和分裂等能力，促進腫瘤的轉移、粘附，同時其對化療內分泌藥物易產生耐藥性，導致腫瘤復發，使疾病預后較差。何影娟等[10]研究發現，Her2/neu基因陽性表達率高于癌旁正常黏膜組織，且其表達與胃癌淋巴轉移呈正相關，認為Her2/neu的過表達可提示預后較差。

3 胃癌中Her2的表達和檢測

關于Her2在胃癌組織中具體的表達率，不同的報道不盡相同，但多項的研究均表明，腸型胃癌的Her2表達率高于其他部位的胃癌。目前檢測胃癌標本中Her2的技術主要有熒光原位雜交技術（FISH）和免疫組織化學染色技術（IHC），兩種方法檢測胃癌組織中Her2基因擴增率和陽性表達率有一定的爭議，有相關研究表明[11]，采用FISH檢測胃癌標本中Her2的擴增情況與IHC檢測Her2表達情況的聯合檢測法，擴增率和陽性表達率的一致性較高，可達95%，劉姍姍等[12]采用聯合檢測，胃癌標本中Her2擴增率和陽性表達率分別為35%和30%。

4 以Her2為靶點的胃癌治療研究

由于Her2 位于細胞表面，也就使得其成為胃癌靶向治療的理想靶點，目前用于胃癌靶向治療的藥物主要有[13-17]：（1）曲妥珠單抗（赫塞?。簽榭笻er2的單克隆抗體，可附著于Her2上，阻斷癌細胞的生長，還可抑制血管生長，增強化療作用，孫杰等研究發現，采用曲妥珠單抗聯合FOLFIRI方案治療Her2陽性晚期胃癌患者總有效率和疾病控制率均顯著高于對照組，切毒副作用可耐受。李曉玲等研究發現曲妥珠單抗與順鉑同時使用再序貫使用曲妥珠單抗單抗給藥方法療效優于曲妥珠單抗與氟尿嘧啶聯合，且更適用于Her2陽性胃癌治療；（2）拉帕替尼：是口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷酪氨酸磷酸化和下游信號傳導通路，減少細胞增殖，榮海芳在體外實驗研究中發現，拉帕替尼對人胃癌細胞NCI-N87的增殖有抑制作用，且與紫杉醇聯合有協同抑制作用，在聯合應用中先以紫杉醇誘導再序貫拉帕替尼療效可能更佳；（3）吉非替尼：是選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，有相關研究發現，其抑制高表達Her2胃癌患者的肝轉移效果比曲妥珠單抗效果更佳，同時還具有抑制Her2和Her3二聚化作用。目前已有體外實驗發現吉非替尼聯合氟尿嘧啶對her1過表達胃癌細胞有明顯殺傷性增強作用，但其對于Her2過表達胃癌細胞的作用目前國內尚無相關研究；（4）帕妥珠單抗：是第一個被稱為“Her二聚化抑制劑”的重組人源性單抗，可與Her2結合，阻斷其與同家族中其他受體的結合，起到抗腫瘤的作用，有臨床研究發現其與曲妥珠單抗聯合可顯著提高Her2陽性胃癌患者的療效，其用于胃癌臨床治療還需進步一的研究；（5）PF00299804：有顯著的抑制Her2高表達胃癌細胞的生長和誘導其凋亡作用，還可抑制家族中受體的磷酸化和二聚化、阻斷下游信號傳導通路，與化療藥物或其他靶向藥物可產生協同效應，提高療效。

綜上所述，以Her2為靶點的靶向藥物療法成為當前胃癌治療研究領域內的熱點之一，已相關的報道表明此類靶向藥物對治療胃癌有著一定的療效，且對提高化療效果也有一定作用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2014.3.007

廣西 546100 廣西來賓市人民醫院病理科 (譚景浪)

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