高維持量氯吡格雷在不穩(wěn)定性心絞痛患者中的臨床療效及安全性

王濤+曾智+陸東風(fēng)+曾昭華+陸冬曉+卜彤

作者簡介：王濤，男，主治醫(yī)師。Email：wangtaoking@yeah.net.

王濤，曾智，陸東風(fēng)，曾昭華，陸冬曉，卜彤

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州 510120）

【摘要】目的觀察高維持量氯吡格雷在不穩(wěn)定性心絞痛患者中的臨床療效及安全性。

〗方法將62例診斷明確的不穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機(jī)分為治療組(A組)和對照組（B組）。治療組:常規(guī)抗心絞痛治療，包括低鹽低脂飲食，控制血壓及血糖，口服硝酸酯藥物、阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類藥物，低分子肝素5000 u皮下注射（2次/天，連用7天），就診當(dāng)天口服負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，次日起予氯吡格雷150 mg/d維持。對照組：治療次日起予氯吡格雷75 mg/d維持治療，余同治療組。觀察兩組對心絞痛控制情況、心電圖變化、有無出血等不良反應(yīng)，評價(jià)其療效及安全性，觀察療程為4周。

結(jié)果治療4周后,觀察組與對照組的心絞痛發(fā)作次數(shù)分別為（1.4±0.6）次VS(3.8±1.1）次，心絞痛持續(xù)時(shí)間分別為（6.3±1.4）min VS(13.9±6.5）min，心電圖提示觀察組與對照組治療有效率分別為（90.3% VS 64.5%），兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜005或＜001)，觀察組與對照組的不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞005)。

結(jié)論 在不穩(wěn)定性心絞痛患者治療中，氯吡格雷150 mg/d和75 mg/d均為有效、安全的劑量，但高維持量的氯吡格雷更能明顯改善患者的心肌缺血，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

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【關(guān)鍵詞】氯吡格雷；不穩(wěn)定性心絞痛；ST段下移

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中圖分類號：R541.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：10031383(2014)03030304

DOI:10.3969/j.issn.10031383.2014.03.012

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Safety and efficacy of large maintenance dose of clopidogrel in patients with unstable angina pectoris

WANG Tao,ZENG Zhi,LU Dongfeng,ZENG Zhaohua,LU Dongxiao,BU Tong

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(The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College,Guangzhou 510120,Guangdong, China)

【Abstract】ObjectiveTo analyze the efficacy and safety of large maintenance dose of clopidogrel in patients with unstable angina pectoris.

Methods62 cases diagnosed with unstable angina pectoris were randomly divided into treatment group (group A) and control group (group B).All patients were treated with routine antianginal therapy as follows:lowsalt and lowsugar diet,control of blood pressure and plasma glucose,oral administration of nitrates,aspirin,β blockers,statins,and subcutaneous injection of 5000 u of low molecule heparin by two times per day for 7 consecutive days.Based on the routine antianginal treatment,Group A were treated with 300 mg of clopidogrel on the diagnosis day and maintenance dose of clopidogrel with 150 mg/d from the next day,while Group B were treated with maintenance dose of clopidogrel with 75 mg per day from the next day.Then,angina control,changes in electrocardiogram,with or without hematorrhea were observed,and the efficacy and safety were evaluated. Both groups were observed for 4 weeks.

Results After four weeks of treatment,the angina attacks in Group A and Group B were (1.4±0.6) times and (3.8±1.1) times respectively,and their durations of angina were (6.3±1.4 ) and (13.9±6.5) mins respectively. The effective treatment ratios of Group A and Group B prompted by electrocardiogram were 90.3% and 64.5% respectively and their differences were statistically significant(P＜0.05 or ＜0.01).Differences of adverse reactions between groups were not statistically significant(P＞0.05).

ConclusionBoth 150 mg/d and 75 mg/d of clopidogrel were effective and safe in the treatment of patients with unstable angina pectoris, but large maintenance dose of it can more effectively improve the myocardial ischemia of patients without increasing risk of bleeding.

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【Key words】clopidogrel;unstable angina pectoris;ST segment depression

不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)是急性冠脈綜合征的一種，是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間的一組臨床綜合征。抗血小板、抗凝治療是UAP患者藥物治療的重要環(huán)節(jié)。既往研究證實(shí)氯吡格雷75 mg/d聯(lián)用阿司匹林、低分子肝素能改善不穩(wěn)定性心絞痛患者的臨床癥狀，降低死亡率。更高劑量的氯吡格雷150 mg/d在此類患者中應(yīng)用能否進(jìn)一步獲益，不良反應(yīng)是否會顯著增加？目前在此方面的臨床研究還很少。本研究旨在對比高維持量及常規(guī)維持量的氯吡格雷在不穩(wěn)定性心絞痛患者中的臨床療效及安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料

入選病例為2011年1月至2013年6月我科收治的62例不穩(wěn)定性心絞痛患者。不穩(wěn)定性心絞痛的診斷符合WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除有抗凝及抗血小板治療的禁忌證及嚴(yán)重肝腎功能損害者。將62例患者隨機(jī)分為兩組。治療組31例，男22例，女9例，平均年齡(62.8±7.4)歲；對照組31例，男20例，女11例，平均年齡(62.2±6.4)歲；兩組心絞痛類型及合并癥等情況見表1。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞005)，具有可比性。

1.2研究方法

治療組予常規(guī)抗心絞痛治療，包括低鹽低脂飲食，控制血壓及血糖，口服硝酸酯類藥物、阿司匹林、倍他樂克、他汀類藥物，低分子肝素5000 u皮下注射，就診當(dāng)天口服負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，治療次日起予氯吡格雷150 mg/d維持治療。對照組予常規(guī)抗心絞痛治療，包括低鹽低脂飲食，控制血壓及血糖，口服消心痛、阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類藥物、低分子肝素5000 u皮下注射，就診當(dāng)天口服負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，次日起予氯吡格雷75 mg/d維持。觀察兩組對心絞痛控制的療效，有無出血等不良反應(yīng)，評價(jià)其安全性。觀察療程為4周。

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表1兩組患者臨床資料（n=31）

組別心絞痛類型初發(fā)勞力型惡化勞力型靜息性梗死后吸煙高血壓高脂血癥糖尿病

治療組912551323219

對照組10106512252310

χ20.32540.06700.36900.31310.0759

P0.95520.79570.54350.57580.7829

1.3觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)及平均發(fā)作持續(xù)時(shí)間。②心電圖改善情況比較，顯效：心絞痛獲得完全控制，心電圖恢復(fù)正常或大致正常；有效：心電圖改善（心電圖ST段恢復(fù)0.5 mm，但與正常水平仍有差距）；無效：心電圖與治療前比較無改善。總有效率=顯效+有效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以(-±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較

經(jīng)治療后兩組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均顯著低于治療前(P＜001)，治療后兩組的心絞痛持續(xù)時(shí)間及發(fā)作次數(shù)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜001)。見表2。

表2兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較（n=31，-±s)

組別心絞痛發(fā)作次數(shù)(次)治療前治療后

心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間(min)

治療前治療后

對照組7.8±1.63.8±1.1▲23.6±7.913.9±6.5▲

觀察組7.9±1.81.4±0.6▲24.1±8.26.3±1.4▲

t0.231210.66450.24456.3641

P0.81800.00000.80770.0000

注：與治療前比較，▲P＜001。

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2.2心電圖改善情況比較

治療后觀察組的心電圖指標(biāo)改善總有效率為90.3%，對照組為64.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=59048,P=00151)。見表3。

2.3不良反應(yīng)及安全性

治療期間，治療組6例出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，1例出現(xiàn)牙齦出血；對照組5例出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，均未行特殊處理，堅(jiān)持完成4周療程，均無嚴(yán)重出血并發(fā)癥，兩組血小板計(jì)數(shù)正常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.4133，P=0.5203)。

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表3兩組患者的心電圖改善情況比較［n=31,n（%）］

組別顯效有效無效總有效率

對照組13（41.9)7（22.6）11（35.5）20（64.5）

觀察組18（58.1）10（32.2）3（9.7）28（90.3）▲

注：與對照組比較，χ2=5.9048,▲P=0.0151。

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3討論

UAP是急性冠脈綜合征的一種，其核心機(jī)制是冠狀動脈不穩(wěn)定性斑塊破裂出血，血小板激活，觸發(fā)一系列的凝血反應(yīng)，從而導(dǎo)致血栓的形成。不穩(wěn)定性心絞痛標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)化治療包括抗缺血治療、抗血小板和抗凝治療［1］。

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低分子肝素能夠加強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ對凝血因子Ⅹa的滅活，從而影響凝血過程［2］。阿司匹林通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶以阻斷血栓素A2的生成，從而達(dá)到抗血小板作用。大量的臨床薈萃分析證實(shí)，阿司匹林抗栓作用最強(qiáng)的劑量為75～150mg/d，其次為160～325 mg/d。氯吡格雷是一種新型抗血小板藥，為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，主要通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合，抑制纖維蛋白原和其血小板受體糖蛋白GPⅡb～Ⅲa的結(jié)合，抑制ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，從而達(dá)到抗血小板的治療效果［3］。而且它也能刺激血小板腺苷酸環(huán)化酶，增加血小板內(nèi)cAMP濃度，抑制血小板聚集［4］。由于血栓素A2及ADP是血小板聚集反應(yīng)中的兩個(gè)相互獨(dú)立的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)抑制這兩個(gè)環(huán)節(jié)，較單獨(dú)抑制其中某一個(gè)環(huán)節(jié)具有更好的抗血小板功效。



對于UAP患者，目前主張?jiān)缙谑褂每寡“搴涂鼓幬镏委煟捎诶夏耆似鞴俟δ艿臏p退和多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用以及其他伴隨疾病，常會造成UAP規(guī)范化治療的困難［5，6］。常規(guī)維持量（75 mg/d）的氯吡格雷是目前臨床的最常用劑量，這是基于正常人群研究得出的一個(gè)療效平衡點(diǎn)。但是，氯吡格雷的抗血小板作用個(gè)體差異很大，部分患者可能存在對氯吡格雷反應(yīng)性不全狀態(tài)，盡管長期服用75 mg/d氯吡格雷，臨床上仍然不能有效預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生［7］。在急性冠脈綜合征患者中，氯吡格雷抵抗的比例可高達(dá)25%～40%，且與臨床缺血事件發(fā)生率增高有關(guān)［8］。為此， 2010年美國食品藥品監(jiān)督局對氯吡格雷的使用發(fā)出安全警告。



高維持量氯吡格雷治療UAP患者能否較常規(guī)治療量獲益更大?出血不良反應(yīng)是否會明顯增加?目前在此方面的研究還比較少。本研究顯示，高維持量氯吡格雷與阿司匹林、低分子肝素聯(lián)用比常規(guī)劑量氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林、低分子肝素，能更好地降低心絞痛的發(fā)作次數(shù)，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間(P＜001)，改善患者的心電圖缺血性STT段的變化(P＜005)，提示氯吡格雷的抗血小板作用存在著一定的劑量依賴性。在不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板活性增強(qiáng)以及可能部分患者存在對氯吡格雷反應(yīng)不全，負(fù)荷量的氯吡格雷雖然可以快速達(dá)到有效的血藥濃度，但如維持量偏低，將不能非常有效地持續(xù)抑制血小板聚集，從而導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。本研究治療期間，兩組患者均無嚴(yán)重出血、過敏等不良反應(yīng)，監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)無明顯變化，結(jié)果表明，接受150 mg高維持量治療者，出血發(fā)生率與75 mg組患者相近，初步證實(shí)了其安全性。

綜上所述，高維持量氯吡格雷與阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合治療UAP患者，療效優(yōu)于常規(guī)劑量氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林、低分子肝素，而副作用及不良反應(yīng)無明顯增加，安全性好且操作簡單，尤其適用于無急診介入治療條件的基層醫(yī)院，或不愿意行手術(shù)治療的UAP患者，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管雜志編輯委員會.不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南［J］.中華心血管雜志，2007，35（4）：295303.

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［8］ vonBeckerath N, Kastrati A,Wieczorek A,et al.A doubleblind, randomized study on platelet aggregation in patients treatedwith a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days［J］.EurHeart J,2007,28(15):18141819.

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〖JY〗(收稿日期：2014-03-18修回日期：2014-06-13)

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〖JY〗〖HT5K〗(編輯：潘明志)

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1資料與方法

1.1臨床資料

入選病例為2011年1月至2013年6月我科收治的62例不穩(wěn)定性心絞痛患者。不穩(wěn)定性心絞痛的診斷符合WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除有抗凝及抗血小板治療的禁忌證及嚴(yán)重肝腎功能損害者。將62例患者隨機(jī)分為兩組。治療組31例，男22例，女9例，平均年齡(62.8±7.4)歲；對照組31例，男20例，女11例，平均年齡(62.2±6.4)歲；兩組心絞痛類型及合并癥等情況見表1。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞005)，具有可比性。

1.2研究方法

治療組予常規(guī)抗心絞痛治療，包括低鹽低脂飲食，控制血壓及血糖，口服硝酸酯類藥物、阿司匹林、倍他樂克、他汀類藥物，低分子肝素5000 u皮下注射，就診當(dāng)天口服負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，治療次日起予氯吡格雷150 mg/d維持治療。對照組予常規(guī)抗心絞痛治療，包括低鹽低脂飲食，控制血壓及血糖，口服消心痛、阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類藥物、低分子肝素5000 u皮下注射，就診當(dāng)天口服負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，次日起予氯吡格雷75 mg/d維持。觀察兩組對心絞痛控制的療效，有無出血等不良反應(yīng)，評價(jià)其安全性。觀察療程為4周。

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表1兩組患者臨床資料（n=31）

組別心絞痛類型初發(fā)勞力型惡化勞力型靜息性梗死后吸煙高血壓高脂血癥糖尿病

治療組912551323219

對照組10106512252310

χ20.32540.06700.36900.31310.0759

P0.95520.79570.54350.57580.7829

1.3觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)及平均發(fā)作持續(xù)時(shí)間。②心電圖改善情況比較，顯效：心絞痛獲得完全控制，心電圖恢復(fù)正常或大致正常；有效：心電圖改善（心電圖ST段恢復(fù)0.5 mm，但與正常水平仍有差距）；無效：心電圖與治療前比較無改善。總有效率=顯效+有效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以(-±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較

經(jīng)治療后兩組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均顯著低于治療前(P＜001)，治療后兩組的心絞痛持續(xù)時(shí)間及發(fā)作次數(shù)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜001)。見表2。

表2兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較（n=31，-±s)

組別心絞痛發(fā)作次數(shù)(次)治療前治療后

心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間(min)

治療前治療后

對照組7.8±1.63.8±1.1▲23.6±7.913.9±6.5▲

觀察組7.9±1.81.4±0.6▲24.1±8.26.3±1.4▲

t0.231210.66450.24456.3641

P0.81800.00000.80770.0000

注：與治療前比較，▲P＜001。

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2.2心電圖改善情況比較

治療后觀察組的心電圖指標(biāo)改善總有效率為90.3%，對照組為64.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=59048,P=00151)。見表3。

2.3不良反應(yīng)及安全性

治療期間，治療組6例出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，1例出現(xiàn)牙齦出血；對照組5例出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，均未行特殊處理，堅(jiān)持完成4周療程，均無嚴(yán)重出血并發(fā)癥，兩組血小板計(jì)數(shù)正常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.4133，P=0.5203)。

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表3兩組患者的心電圖改善情況比較［n=31,n（%）］

組別顯效有效無效總有效率

對照組13（41.9)7（22.6）11（35.5）20（64.5）

觀察組18（58.1）10（32.2）3（9.7）28（90.3）▲

注：與對照組比較，χ2=5.9048,▲P=0.0151。

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3討論

UAP是急性冠脈綜合征的一種，其核心機(jī)制是冠狀動脈不穩(wěn)定性斑塊破裂出血，血小板激活，觸發(fā)一系列的凝血反應(yīng)，從而導(dǎo)致血栓的形成。不穩(wěn)定性心絞痛標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)化治療包括抗缺血治療、抗血小板和抗凝治療［1］。

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低分子肝素能夠加強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ對凝血因子Ⅹa的滅活，從而影響凝血過程［2］。阿司匹林通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶以阻斷血栓素A2的生成，從而達(dá)到抗血小板作用。大量的臨床薈萃分析證實(shí)，阿司匹林抗栓作用最強(qiáng)的劑量為75～150mg/d，其次為160～325 mg/d。氯吡格雷是一種新型抗血小板藥，為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，主要通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合，抑制纖維蛋白原和其血小板受體糖蛋白GPⅡb～Ⅲa的結(jié)合，抑制ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，從而達(dá)到抗血小板的治療效果［3］。而且它也能刺激血小板腺苷酸環(huán)化酶，增加血小板內(nèi)cAMP濃度，抑制血小板聚集［4］。由于血栓素A2及ADP是血小板聚集反應(yīng)中的兩個(gè)相互獨(dú)立的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)抑制這兩個(gè)環(huán)節(jié)，較單獨(dú)抑制其中某一個(gè)環(huán)節(jié)具有更好的抗血小板功效。

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對于UAP患者，目前主張?jiān)缙谑褂每寡“搴涂鼓幬镏委煟捎诶夏耆似鞴俟δ艿臏p退和多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用以及其他伴隨疾病，常會造成UAP規(guī)范化治療的困難［5，6］。常規(guī)維持量（75 mg/d）的氯吡格雷是目前臨床的最常用劑量，這是基于正常人群研究得出的一個(gè)療效平衡點(diǎn)。但是，氯吡格雷的抗血小板作用個(gè)體差異很大，部分患者可能存在對氯吡格雷反應(yīng)性不全狀態(tài)，盡管長期服用75 mg/d氯吡格雷，臨床上仍然不能有效預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生［7］。在急性冠脈綜合征患者中，氯吡格雷抵抗的比例可高達(dá)25%～40%，且與臨床缺血事件發(fā)生率增高有關(guān)［8］。為此， 2010年美國食品藥品監(jiān)督局對氯吡格雷的使用發(fā)出安全警告。



高維持量氯吡格雷治療UAP患者能否較常規(guī)治療量獲益更大?出血不良反應(yīng)是否會明顯增加?目前在此方面的研究還比較少。本研究顯示，高維持量氯吡格雷與阿司匹林、低分子肝素聯(lián)用比常規(guī)劑量氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林、低分子肝素，能更好地降低心絞痛的發(fā)作次數(shù)，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間(P＜001)，改善患者的心電圖缺血性STT段的變化(P＜005)，提示氯吡格雷的抗血小板作用存在著一定的劑量依賴性。在不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板活性增強(qiáng)以及可能部分患者存在對氯吡格雷反應(yīng)不全，負(fù)荷量的氯吡格雷雖然可以快速達(dá)到有效的血藥濃度，但如維持量偏低，將不能非常有效地持續(xù)抑制血小板聚集，從而導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。本研究治療期間，兩組患者均無嚴(yán)重出血、過敏等不良反應(yīng)，監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)無明顯變化，結(jié)果表明，接受150 mg高維持量治療者，出血發(fā)生率與75 mg組患者相近，初步證實(shí)了其安全性。

綜上所述，高維持量氯吡格雷與阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合治療UAP患者，療效優(yōu)于常規(guī)劑量氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林、低分子肝素，而副作用及不良反應(yīng)無明顯增加，安全性好且操作簡單，尤其適用于無急診介入治療條件的基層醫(yī)院，或不愿意行手術(shù)治療的UAP患者，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管雜志編輯委員會.不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南［J］.中華心血管雜志，2007，35（4）：295303.

［2］ 張悅清.低分子肝素治療不穩(wěn)定心絞痛35例臨床體會［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16(32):114.

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［4］胡君茹，姜華，劉效栓.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療的研究進(jìn)展［J］.中國藥房，2013，24（8）：750753.

［5］ 胡大一，馬長生.心臟病學(xué)實(shí)踐2008規(guī)范化治療［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：258.

［6］ 覃濤，何迪生.大劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣對老年人不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（4）：747748.

［7］ 冷建洪，鄧小軍.氯吡格雷預(yù)防冠心病介入治療后心血管不良事件發(fā)生的臨床效果觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21（6）：7778.

［8］ vonBeckerath N, Kastrati A,Wieczorek A,et al.A doubleblind, randomized study on platelet aggregation in patients treatedwith a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days［J］.EurHeart J,2007,28(15):18141819.

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〖JY〗(收稿日期：2014-03-18修回日期：2014-06-13)

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〖JY〗〖HT5K〗(編輯：潘明志)

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

1資料與方法

1.1臨床資料

入選病例為2011年1月至2013年6月我科收治的62例不穩(wěn)定性心絞痛患者。不穩(wěn)定性心絞痛的診斷符合WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除有抗凝及抗血小板治療的禁忌證及嚴(yán)重肝腎功能損害者。將62例患者隨機(jī)分為兩組。治療組31例，男22例，女9例，平均年齡(62.8±7.4)歲；對照組31例，男20例，女11例，平均年齡(62.2±6.4)歲；兩組心絞痛類型及合并癥等情況見表1。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞005)，具有可比性。

1.2研究方法

治療組予常規(guī)抗心絞痛治療，包括低鹽低脂飲食，控制血壓及血糖，口服硝酸酯類藥物、阿司匹林、倍他樂克、他汀類藥物，低分子肝素5000 u皮下注射，就診當(dāng)天口服負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，治療次日起予氯吡格雷150 mg/d維持治療。對照組予常規(guī)抗心絞痛治療，包括低鹽低脂飲食，控制血壓及血糖，口服消心痛、阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類藥物、低分子肝素5000 u皮下注射，就診當(dāng)天口服負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg，次日起予氯吡格雷75 mg/d維持。觀察兩組對心絞痛控制的療效，有無出血等不良反應(yīng)，評價(jià)其安全性。觀察療程為4周。



表1兩組患者臨床資料（n=31）

組別心絞痛類型初發(fā)勞力型惡化勞力型靜息性梗死后吸煙高血壓高脂血癥糖尿病

治療組912551323219

對照組10106512252310

χ20.32540.06700.36900.31310.0759

P0.95520.79570.54350.57580.7829

1.3觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)及平均發(fā)作持續(xù)時(shí)間。②心電圖改善情況比較，顯效：心絞痛獲得完全控制，心電圖恢復(fù)正常或大致正常；有效：心電圖改善（心電圖ST段恢復(fù)0.5 mm，但與正常水平仍有差距）；無效：心電圖與治療前比較無改善。總有效率=顯效+有效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以(-±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較

經(jīng)治療后兩組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均顯著低于治療前(P＜001)，治療后兩組的心絞痛持續(xù)時(shí)間及發(fā)作次數(shù)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜001)。見表2。

表2兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較（n=31，-±s)

組別心絞痛發(fā)作次數(shù)(次)治療前治療后

心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間(min)

治療前治療后

對照組7.8±1.63.8±1.1▲23.6±7.913.9±6.5▲

觀察組7.9±1.81.4±0.6▲24.1±8.26.3±1.4▲

t0.231210.66450.24456.3641

P0.81800.00000.80770.0000

注：與治療前比較，▲P＜001。



2.2心電圖改善情況比較

治療后觀察組的心電圖指標(biāo)改善總有效率為90.3%，對照組為64.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=59048,P=00151)。見表3。

2.3不良反應(yīng)及安全性

治療期間，治療組6例出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，1例出現(xiàn)牙齦出血；對照組5例出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，均未行特殊處理，堅(jiān)持完成4周療程，均無嚴(yán)重出血并發(fā)癥，兩組血小板計(jì)數(shù)正常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.4133，P=0.5203)。



表3兩組患者的心電圖改善情況比較［n=31,n（%）］

組別顯效有效無效總有效率

對照組13（41.9)7（22.6）11（35.5）20（64.5）

觀察組18（58.1）10（32.2）3（9.7）28（90.3）▲

注：與對照組比較，χ2=5.9048,▲P=0.0151。

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3討論

UAP是急性冠脈綜合征的一種，其核心機(jī)制是冠狀動脈不穩(wěn)定性斑塊破裂出血，血小板激活，觸發(fā)一系列的凝血反應(yīng)，從而導(dǎo)致血栓的形成。不穩(wěn)定性心絞痛標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)化治療包括抗缺血治療、抗血小板和抗凝治療［1］。

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低分子肝素能夠加強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ對凝血因子Ⅹa的滅活，從而影響凝血過程［2］。阿司匹林通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶以阻斷血栓素A2的生成，從而達(dá)到抗血小板作用。大量的臨床薈萃分析證實(shí)，阿司匹林抗栓作用最強(qiáng)的劑量為75～150mg/d，其次為160～325 mg/d。氯吡格雷是一種新型抗血小板藥，為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，主要通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合，抑制纖維蛋白原和其血小板受體糖蛋白GPⅡb～Ⅲa的結(jié)合，抑制ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，從而達(dá)到抗血小板的治療效果［3］。而且它也能刺激血小板腺苷酸環(huán)化酶，增加血小板內(nèi)cAMP濃度，抑制血小板聚集［4］。由于血栓素A2及ADP是血小板聚集反應(yīng)中的兩個(gè)相互獨(dú)立的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)抑制這兩個(gè)環(huán)節(jié)，較單獨(dú)抑制其中某一個(gè)環(huán)節(jié)具有更好的抗血小板功效。

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對于UAP患者，目前主張?jiān)缙谑褂每寡“搴涂鼓幬镏委煟捎诶夏耆似鞴俟δ艿臏p退和多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用以及其他伴隨疾病，常會造成UAP規(guī)范化治療的困難［5，6］。常規(guī)維持量（75 mg/d）的氯吡格雷是目前臨床的最常用劑量，這是基于正常人群研究得出的一個(gè)療效平衡點(diǎn)。但是，氯吡格雷的抗血小板作用個(gè)體差異很大，部分患者可能存在對氯吡格雷反應(yīng)性不全狀態(tài)，盡管長期服用75 mg/d氯吡格雷，臨床上仍然不能有效預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生［7］。在急性冠脈綜合征患者中，氯吡格雷抵抗的比例可高達(dá)25%～40%，且與臨床缺血事件發(fā)生率增高有關(guān)［8］。為此， 2010年美國食品藥品監(jiān)督局對氯吡格雷的使用發(fā)出安全警告。

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高維持量氯吡格雷治療UAP患者能否較常規(guī)治療量獲益更大?出血不良反應(yīng)是否會明顯增加?目前在此方面的研究還比較少。本研究顯示，高維持量氯吡格雷與阿司匹林、低分子肝素聯(lián)用比常規(guī)劑量氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林、低分子肝素，能更好地降低心絞痛的發(fā)作次數(shù)，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間(P＜001)，改善患者的心電圖缺血性STT段的變化(P＜005)，提示氯吡格雷的抗血小板作用存在著一定的劑量依賴性。在不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板活性增強(qiáng)以及可能部分患者存在對氯吡格雷反應(yīng)不全，負(fù)荷量的氯吡格雷雖然可以快速達(dá)到有效的血藥濃度，但如維持量偏低，將不能非常有效地持續(xù)抑制血小板聚集，從而導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。本研究治療期間，兩組患者均無嚴(yán)重出血、過敏等不良反應(yīng)，監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)無明顯變化，結(jié)果表明，接受150 mg高維持量治療者，出血發(fā)生率與75 mg組患者相近，初步證實(shí)了其安全性。

綜上所述，高維持量氯吡格雷與阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合治療UAP患者，療效優(yōu)于常規(guī)劑量氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林、低分子肝素，而副作用及不良反應(yīng)無明顯增加，安全性好且操作簡單，尤其適用于無急診介入治療條件的基層醫(yī)院，或不愿意行手術(shù)治療的UAP患者，值得臨床推廣。

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［6］ 覃濤，何迪生.大劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈣對老年人不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（4）：747748.

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［8］ vonBeckerath N, Kastrati A,Wieczorek A,et al.A doubleblind, randomized study on platelet aggregation in patients treatedwith a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days［J］.EurHeart J,2007,28(15):18141819.

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〖JY〗(收稿日期：2014-03-18修回日期：2014-06-13)

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〖JY〗〖HT5K〗(編輯：潘明志)

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