TLR4與糖尿病動脈硬化的研究進(jìn)展

【摘要】近年來病理組織學(xué)及分子細(xì)胞生物學(xué)研究證明，氧化應(yīng)激、氧化的低密度脂蛋白（1owdensitylipoprotein，LDL）、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等是動脈硬化進(jìn)展的重要因素。在動脈硬化的發(fā)生，發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)貫穿始終。作為一種跨膜受體，TLR4能夠介導(dǎo)多種重要病原體成分與細(xì)胞的反應(yīng)，是引起機(jī)體炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵分子，同時(shí)還參與了動脈粥樣硬化等不同疾病的形成過程。

【關(guān)鍵詞】TLR4；糖尿病；動脈硬化

【中圖分類號】R9145【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）10-0786-01

在動脈硬化的發(fā)生，發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)貫穿始終。①引發(fā)動脈硬化過程中炎癥發(fā)應(yīng)的始動因素：氧化的LDL與釋放的自由基均可直接損傷血管細(xì)胞，破壞內(nèi)皮功能，促進(jìn)血小板聚集和白細(xì)胞黏附，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生。②參與引發(fā)動脈硬化過程中炎癥因子作用：利用高脂肪飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠，其肝臟IKKβ和核因子-ΚB（NF-ΚB）活性上升，IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥性免疫蛋白因子表達(dá)增加[1]。動脈粥樣斑塊形成的起始階段是白細(xì)胞（主要是單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）在血管內(nèi)皮損傷處滾動、黏附，進(jìn)而向內(nèi)皮轉(zhuǎn)移至內(nèi)皮下。白細(xì)胞一旦停留在內(nèi)皮下，炎癥細(xì)胞及炎癥因子使血管局部的炎癥反應(yīng)長期存在氧化LDL和炎癥反應(yīng)主要在血管壁上發(fā)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管細(xì)胞黏附因子（VCAM-1），MCP-1過度表達(dá)，誘導(dǎo)血液中單核細(xì)胞向血管壁浸潤，在動脈壁內(nèi)單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞.進(jìn)一步在氧化和炎癥性免疫蛋白因子影響下促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖[2]，由此可見巨噬細(xì)胞浸潤與動脈硬化呈正相關(guān)。

隨著研究的深人，證實(shí)是TLR4而非如TLR2介導(dǎo)了對LPS的反應(yīng)。目前已知TLR4介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括MvD88依賴性和非依賴性途徑。MyD88依賴性途徑主要介導(dǎo)NF-ΚB活化、細(xì)胞因子的產(chǎn)生[3-4]。TLR4參與LPS的識別及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程為：LPS與CD14結(jié)合，募集TLR4、MD-2等LPS受體分子，形成LPS受體復(fù)合體，由TLR4胞內(nèi)段與MyD88結(jié)合啟動LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終引起NF-ΚB的活化[5]。TLRs和CD14是兩種重要的模式識別受體，在機(jī)體抵抗LPS、PGN、LTA等多種病原體成分的反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。

最近Aryan[6]等提出AS過程中炎癥反應(yīng)不僅發(fā)生在血管腔內(nèi)壁，在粥樣硬化的動脈外膜通常也存在炎性浸潤。MohammadK等發(fā)現(xiàn)2型糖尿病NZL小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞mTLR4mRNA表達(dá)增高，TNF-α釋放增加。2型糖尿病時(shí)，TLR4表達(dá)增高的原因可能是：（1）高血糖可使糖尿病鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞mTLR4mRNA表達(dá)增高，DasuMR等發(fā)現(xiàn)高血糖會使THP-1單核細(xì)胞TLR4表達(dá)增高。（2）2型糖尿病時(shí)，游離脂肪酸、氧化性低密度脂蛋白增加，可上調(diào)細(xì)胞TLR4表達(dá)。（3）內(nèi)源性配體增多，如血清透明質(zhì)酸、纖維蛋白原在2型糖尿病患者中增高，外周血單核細(xì)胞HSP70增多，激活TLR4信號通路。

TLR4可以作為人們預(yù)防感染及控制炎癥反應(yīng)的重要切人點(diǎn)，可以為臨床預(yù)防和治療疾病提供新的思路和方法。

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