前哨淋巴結檢測在宮頸癌診療中的臨床研究

【摘要】目的：探討采用納米炭注射宮頸在對宮頸癌前哨淋巴結（SLN）檢測的可行性和準確性以及前哨淋巴結在宮頸癌臨床應用的價值。方法：收集2011年12月-2014年6月青州市人民醫院婦科的50例宮頸癌患者臨床分期（臨床分期為ⅠA2期 11 例，ⅠB期 15 例，ⅡA期 24例））。方法 采用納米炭注射宮頸后，手術行盆腔淋巴結清掃和廣泛子宮切除術，術中將黑染淋巴結確定為前哨淋巴結。切除的淋巴結做常規病理檢查。計算SLN診斷宮頸癌淋巴結轉移狀態的準確性、敏感性，陰性預測值和假陰性率。結果：納米炭注射宮頸后，50 例患者中成功檢測出前哨淋巴結者為 49例，共檢出前哨淋巴結 115個，占總切除淋巴結的 9.98%（115/1152），平均每例 2.3 個， 50例患者共清掃出1005枚盆腔淋巴結，平均每例切除20.1個淋巴結。術后常規病理結果提示共有10例患者檢出陽性淋巴結，共計32枚，其中包括9例患者的30枚陽性SLN。本研究SLN檢測的靈敏度為90.0%（9/10），特異度為99.99%（30/32），準確性為100.0%（32/32），陰性預測值為100.0%（32/32）。

結論：納米炭注射宮頸后手術切除前哨淋巴結及相關淋巴結，對宮頸癌前哨淋巴結檢測檢驗是可行的，且采用納米炭注射宮頸后行宮頸癌檢測前哨淋巴結具有較高的檢出率，SLN可較準確地預測早期宮頸癌患者盆腔淋巴結的病理狀態，但還需要進一步較大手術驗證。

【關鍵詞】納米炭 前哨淋巴結 宮頸癌

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）10-0113-01

一 資料與方法

1 臨床資料

1.1 研究對象

選擇2011年12月-2014年6月青州市人民醫院婦科手術行廣泛全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術的宮頸癌患者 50 例，無死亡病例。年齡 23～67 歲，中位年齡為 45.5 歲，術前均由 2 名主治醫師以上有豐富臨床經驗的婦科臨床醫師行雙合診及三合診檢查，進行分期，臨床分期為ⅠA2～ⅡA期，均無手術禁忌癥，無嚴重內科合并癥，排除妊娠等影響因素，術前均經病理活檢確診為宮頸癌，術前均未行放化療，術前醫學影像學檢查及體格檢查均未提示淋巴結腫大并且無其他臟器惡性腫瘤病史，采用 1994 年國際婦產科聯合會（FIGO）的臨床分期標準，50例患者中ⅠA2期 11 例，ⅠB期 15 例，ⅡA期 24 例；

1.2 研究方法

1.2.1 示蹤劑

納米炭。

1.2.2 前哨淋巴結標記方法

術前窺器暴露宮頸，于宮頸四周癌灶周圍（大約距離癌灶 0.5cm），分 4 點（3、6、9、12）垂直進針，注射示蹤劑納米炭各 1ml，總量為 4ml，注射深度為 0.5～1.0 cm，90～120分鐘后行廣泛全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術。

1.2.3 手術及前哨淋巴結識別方法

患者氣管插管靜脈復合麻醉后取仰臥位，常規探查盆腹腔，探查肝、膽、膈肌、胃、大網膜及腸管表面有無腫瘤轉移，探查子宮雙附件大小、形態、活動度以及子宮直腸陷凹有無積液、癌灶，了解盆腔有無腫大的淋巴結以及其他臟器有無癌轉移，然后術者以肉眼辨別染黑淋巴結的位置、個數，找到兩側盆腔染黑的淋巴結。

1.2.4 術后病理檢查

術后將切除的所有淋巴結及其他標本送病理檢查，（成功識別的前哨淋巴結分裝送檢），行常規石蠟包埋、連續切片，HE 染色，觀察有否腫瘤轉移。

1.3 前哨淋巴結的評價標準

1.3.1 術中前哨淋巴結識別標準

術中術者以肉眼鑒別，雙側盆腔中染黑的淋巴結判定為前哨淋巴結識別成功，未染黑者判定為識別失敗。

1.3.2 參照美國Louisville大學SLN活檢術評價標準

2 統計方法

采用 SPSS13.0 統計軟件包，應用多因素非條件 Logistic 回歸分析，以 P<0.05 為差異有統計學意義。

二 結果

50例患者共清掃出1005枚盆腔淋巴結，平均每例切除20.1個淋巴結。術后常規病理結果提示共有10例患者檢出陽性淋巴結，共計32枚，其中包括9例患者的30枚陽性SLN。本研究SLN檢測的靈敏度為90.0%（9/10），特異度為100%（40/40），準確性為100.0%（32/32），陰性預測值為100.0%。

結論：納米炭注射宮頸后手術切除前哨淋巴結及相關淋巴結，對宮頸癌前哨淋巴結檢測檢驗是可行的，且采用納米炭注射宮頸后行宮頸癌檢測前哨淋巴結具有較高的檢出率，SLN可較準確地預測早期宮頸癌患者盆腔淋巴結的病理狀態，但還需要進一步較大手術驗證。

三 討論

宮頸癌是婦女惡性腫瘤中第二位常見的腫瘤，僅次于乳腺癌，是我國女性惡性腫瘤中的首位。盆腔淋巴結的轉移是其主要的轉移途徑，而盆腔淋巴結有無轉移又是影響宮頸癌預后及其后續治療的一個關鍵因素，所以盆腔淋巴結有否轉移診斷的正確性是非常重要的。如今宮頸癌的標準術式仍然是廣泛全子宮切除術+雙側盆腔淋巴結清掃術，Ⅰ期、Ⅱ期宮頸癌盆腔淋巴結的轉移率分別是 0～16%、24～31%，術中常規切除的盆腔淋巴結中絕大多數并沒有腫瘤的轉移，過度的盆腔淋巴結清掃術不但未能使患者從中受益，反而會給患者帶來不必要的副損傷（如尿潴留、淋巴囊腫、周圍血管神經損傷、盆腔粘連、感染、免疫力下降等），因此，若能正確評估患者盆腔淋巴結的狀態，制定個體化的治療方案，避免過度治療給患者帶來的副損傷是近年來研究的熱點問題，前哨淋巴結標記在宮頸癌臨床治療中的應用為此提供了全新的思路。

1 前哨淋巴結檢測的適應癥

前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）是首先直接接受原發性腫瘤淋巴引流的淋巴結，即原發腫瘤區域淋巴引流的第 1 站，并且是腫瘤最可能轉移的部位。前哨淋巴結的檢查要求有一定的適應指征，由于該項檢查的目的是預測區域性淋巴結的轉移狀態，因此主要適用于無明顯區域淋巴結轉移的病例，對于已經有廣泛淋巴結轉移的患者，不僅因正常淋巴結引流破壞導致較高的假陰性率，同時也失去了前哨淋巴結檢測的臨床意義，因此不作為前哨淋巴結的適應指征。本研究中選取的 50 例均為ⅠA2～ⅡA期的病例，術前經過體格檢查及相關影像學檢查未發現有區域淋巴結的腫大及轉移。

2 前哨淋巴結的識別方法及影響因素

相關文獻報道，前哨淋巴結的檢測方法可以歸納為以下三種：①術前或術中應用生物活性染料，常用的生物染料有亞甲藍（Methylene blue dye）、異硫藍（Isosulfan blue dye）和專利藍（Patent blue violet）及現在的納米碳等，使淋巴管和淋巴結著色，該方法簡單方便，易于操作，醫療成本低，患者無需與放射性核素直接接觸，顯像時間短，不需要特殊的儀器和設備，直觀顯像，可以術中觀察其走行的路線及淋巴管、淋巴結被黑然的情況，藍色染料提供的視覺幫助也有利于區分前哨淋巴結與周圍組織，指導術中術者的手術操作。②術前注射放射性膠體（如99mTc-Dx、99mTc-膠體白蛋白等），術前淋巴閃爍顯像或 PET/CT成像進行術前淋巴結轉移評價，術中γ計算器探測儀檢測手術區域，術后γ計數器探測儀檢測術后標本，此方法較為簡單，放射性核素在前哨淋巴結內停留的時間較長，且可記錄，顯像靈敏度較高。③聯合生物染料與放射性膠體識別方法，能夠提高檢測的靈敏度。另外，還有學者采用葉綠素顯示液作為示蹤劑也取得了良好的顯示效果。

本組研究研究術中觀察雙側盆腔淋巴結黑染情況，判定黑然淋巴結為前哨淋巴結識別成功，并記錄部位及個數，此方法簡單易行，沒有放射性污染，不需要其他儀器設備且術后副

反應少，未出現過敏、感染等不良反應，是目前較為先進的前哨淋巴結識別方法之一。

前哨淋巴結識別成功與否的相關因素大致有以下幾點：①O’Boyle等報道，前哨淋巴結的識別與腫瘤直徑的大小相關，腫瘤直徑>4cm者僅20%可以找到前哨淋巴結，腫瘤直徑≤4cm者有76%能找到前哨淋巴結，可能與腫瘤過大壓迫淋巴管，造成染料引流不暢有關，或者腫瘤阻塞、壞死有關。②相關研究表明腫瘤分期可影響前哨淋巴結的識別率，Darai及Charles等報道，早期宮頸癌前哨淋巴結的識別率高于中晚期。③注射示蹤劑時滲透效果不佳或者示蹤劑外溢較多。④原發腫瘤的引流淋巴管改道行之，癌細胞在前哨淋巴結內沉積且不能傳入淋巴管，令其淋巴引流途徑發生變化，不能使真正的前哨淋巴結著色成功。在本研究中，我們發現除了上述因素外，注射示蹤劑時進針的深度、角度及與原發灶的距離、醫師操作的熟練程度也是影響前哨淋巴結能否識別成功的因素。本研究采用納米炭作為示蹤劑，于術前宮頸癌灶周圍注射，90～120分鐘之后行經腹廣泛全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術，術中判定藍染的淋巴結為前哨淋巴結識別成功，結果顯示50例患者49例前哨淋巴結識別成功

3 盆腔淋巴結的淋巴引流與前哨淋巴結的分布情況

盆腔的淋巴引流具有一定的規律性，所以適合前哨淋巴結檢測方法的引入，同時盆

腔的淋巴引流也比較復雜，不如乳腺癌、黑色素瘤等體表腫瘤明確，國內有學者報道

宮頸的淋巴引流應該具有雙側性，并不是單一的鏈式引流，而應是多方向引流的。早于1971年，Plentl，Friendman就對宮頸癌的淋巴引流做出了系統的描述，即“從宮頸間質→漿膜下淋巴管→宮旁淋巴結→閉孔→髂內、外→髂總淋巴結→直腸旁淋巴結→腹主動脈旁淋巴結”。就此淋巴引流途徑不難看出，宮旁淋巴結應該為宮頸淋巴循環最先抵達的淋巴結，相關報道

，其轉移率可達30%，但是國內外大部分文獻報道未發現宮旁的前哨淋巴結或者識別率極低，研究其原因可能是由于宮頸癌前哨淋巴結的識別方法是由宮頸部位注射示蹤劑，而宮旁的淋巴結是最為靠近宮頸組織的，同時宮旁淋巴結的體積較小，示蹤劑注射后造成整個宮頸染黑，因此影響宮旁前哨淋巴結的識別，并且術中宮旁的淋巴結隨著廣泛全子宮切除而切除，易于被病理科醫師及臨床醫師忽略，本研究中未發現宮旁的前哨淋巴結。國外文獻報道，宮頸癌前哨淋巴結的識別以髂外淋巴結處最多，Di Stefano用亞甲藍示蹤法識別前哨淋巴結，50例早期宮頸癌患者中共檢出前哨淋巴結86個，其中位于髂外區的占55%，位于閉孔區的占38%；我國內吳玉梅等采用亞甲藍示蹤法識別前哨淋巴結，34例早期宮頸癌患者檢出的前哨淋巴結中，閉孔區占61.6%，髂內區占19.2%，髂外區占11%。

5 前哨淋巴結轉移與盆腔淋巴結是否存在轉移的關系

從理論上講，前哨淋巴結為最可能發生腫瘤轉移的淋巴結，其病理結果可反映區域淋巴結的病理狀態，是腫瘤最易發生轉移的淋巴結。若前哨淋巴結無轉移，則盆腔其他淋巴結亦無轉移；若前哨淋巴結有轉移，則盆腔其他淋巴結可能有轉移，若前哨淋巴結陰性，理論上可認為此淋巴結區域內無腫瘤轉移；若前哨淋巴結陽性，則可認為該淋巴結區域可能已經發生腫瘤轉移，需行淋巴結清掃術。

6 問題與展望

可能現存在以下問題：①如何提高用前哨淋巴結來預測盆腔淋巴結的檢出率、靈敏度及準確性；②如何降低前哨淋巴結識別中的假陰性率；③前哨淋巴結的檢測方法是否對患者復發、后續治療和生存率存在影響。由于宮頸癌前哨淋巴結的研究尚處于初級階段，能否用前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）取代傳統的盆腔淋巴結的清掃術還有待于進一步的研究，本研究的樣本數量較少，若要此技術應用于臨床指導手術范圍，還需要大樣本、多中心、前瞻性的病例研究。

總之，以納米炭作為示蹤劑對宮頸癌進行前哨淋巴結的檢測是可行的，此方法安全有效，簡單易行，可基本準確的識別和定位盆腔的前哨淋巴結，前哨淋巴結可基本預測宮頸癌患者盆腔淋巴結的受侵狀態，為宮頸癌的個體化治療提供了一個全新的思路。