鹽酸偽麻黃堿緩釋片研制分析

【摘要】目的：研制鹽酸偽麻黃堿緩釋片并測定其釋放度。方法：以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為骨架材料，考察不同用量，不同型號HPMC對鹽酸偽麻黃堿緩釋片釋放的影響及加入磷酸鈉、卡波姆、羧甲纖維素鈉（NaCMC）和EudragitL100-55后對釋藥的影響。結果：所制的鹽酸偽麻黃堿緩釋片可以緩釋長達8h。

【關鍵詞】鹽酸偽麻黃堿；骨架片；紫外分光光度法

【中圖分類號】R94【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）10-0251-01

鹽酸偽麻黃堿是麻黃堿的差向異構體，是一種口服擬交感神經藥，主要作用于α受體。口服后17h達最大血藥濃度，半衰期3.8h。鹽酸偽麻黃堿可選擇性收縮上呼吸道血管，消除鼻黏膜水腫，對全身血管和血壓的影響較弱，有著鼻腔減充血劑的作用，中樞激動作用較小。與抗組胺藥配伍，可取代麻黃堿治療感冒、過敏性鼻炎等癥，其減少鼻充血效果明顯且不易反彈。本文將其制成緩釋片，不僅可以減少每日用藥次數，而且使血藥濃度更加平穩，達到增加用藥順應性和提高療效的目的。

1儀器與設備

1.1儀器

ZRS智能溶出儀（天津大學無線電廠），HP-8452A紫外可見分光光度計（美國惠普公司），BA110S電子天平，CS101-2D電熱鼓風干燥箱（四達儀器試驗有限公司），ZP-19旋轉式壓片機（上海天馬制藥機械廠）。

1.2藥品與試劑

鹽酸鹽酸偽麻黃堿（PSE，大同制藥廠），PSE對照品（國家麻醉品實驗室），羥丙基甲基纖維素（HPMC，上海卡樂康包衣技術有限公司），微晶纖維素PH101（MCC，日本旭化成），卡波姆（BFGoodrich公司），EudragitL100-55（德國Rohm公司），羧甲纖維素鈉（NaCMC，廣州市化工原料公司），硬脂酸鎂（溫州市化學用料廠）。

2實驗方法

2.1釋放度測定方法的建立

2.1.1標準曲線的制備

將PSE和輔料分別配制成適宜濃度的水溶液，在190～820nm進行紫外吸收掃描，吸收圖譜顯示PSE最大吸收波長在258nm和212nm，但212nm是紫外末端吸收并且輔料HPMC此波長處也有吸收，因此取258nm作為測定波長。精密稱取于105℃干燥至恒重的PSE對照品分別以蒸餾水，pH1.0的稀鹽酸（9→1000）和pH6.8的磷酸鹽緩沖液配成適宜的一系列濃度（C），照分光光度法測定258nm的吸收度（A），以C對A進行回歸得標準曲線方程。

2.1.2穩定性和回收率的測定

取“2.1.1”項下的溶液于1，2，4，6，8，12h和1，2，3，4，5，6d測定其吸收度，并計算日間和日內精密度。按處方配比稱取藥物與輔料混合，置50mL容量瓶中，配成高、中、低三個濃度級別的溶液，超聲15min，濾過，取續濾液，按“2.1.1”項下測定，以A值代入標準曲線方程計算測得量，并計算回收率。

2.1.3釋藥介質的選擇

采用中國藥典2000版釋放度測定第一法，轉速為100r/min，分別以介質1（水500mL）和介質2（稀鹽酸500mL，2h后換為pH6.8的磷酸鹽緩沖液）為釋放介質。分別于0.5，1，2，3，4，6，8h取樣5mL（同時補加等量介質），濾過，取續濾液照“2.1.1”項方法測定258nm處吸收度，按標準曲線方程計算介質中樣品濃度，并計算累積釋放百分率。

2.2處方篩選

處方工藝：將原輔料干燥均過80目篩，混勻，以乙醇制軟材，18目篩制粒，55℃烘干，過16目篩整粒，加入1%的硬脂酸鎂混勻壓片即得。

2.2.1不同型號HPMC對藥物釋放的影響

固定HPMC（120mg）、填充劑MCC（50mg）及藥物的量（PSE120mg）不變，考察不同型號的HPMC（K4M，K15M，K100M）對釋藥的影響。

2.2.2不同用量的HPMC對藥物釋放的影響

固定填充劑MCC及藥物的量不變，考察處方中不同用量的HPMC（K4M）對釋藥的影響，HPMC（K4M）所用的比例分別是41%，48%，54%，58%，67%。

2.2.3處方中磷酸鈉的用量對藥物釋放的影響

在處方中加入磷酸鈉作為酸堿調節劑考察其對藥物釋放的影響。磷酸鈉的用量為5%，10%，17%，在增加磷酸鈉用量的同時相應減小MCC的用量，保持磷酸鈉與MCC二者之和在處方中的比例不變。

2.2.4處方中卡波姆用量對藥物釋放的影響

保持HPMC與卡波姆總量不變，改變HPMC與卡波姆的比例，HPMC與卡波姆的比例分別是5∶1，3∶1，1∶1，1∶3，考察其對PSE釋放的影響。

2.2.5處方中加入陰離子高分子材料NaCMC對釋藥的影響

保持HPMC與NaCMC總量不變，考察NaCMC對藥物釋放的影響，HPMC與NaCMC比例分別是1∶0，3∶1和1∶1。

2.2.6處方中加入陰離子高分子材料EudragitL100-55對釋藥的影響保持HPMC與EudragitL100-55總量不變，考察EudragitL100-55對藥物釋放的影響，HPMC與EudragitL100-55比例分別是1∶0，3∶1和1∶1。

3實驗結果

3.1標準曲線

按“2.1.1”中的方法則得PSE在水、稀鹽酸和pH6.8的緩沖液三種介質中的標準曲線見表1。表1PSE在不同介質中的標準曲線（略）

3.2穩定性和回收率

按“2.1.2”方法測得PSE在水、稀鹽酸和pH68的緩沖液三種介質中的日內和日間精密度及回收率見表2。表2PSE在不同介質中的精密度及回收率（略）

3.3釋放介質的選擇

按“2.1.3”項的方法，其釋放曲線如圖1，由圖1看出HPMC骨架片在介質1和介質2中的釋放度沒有差別，因此選用介質1作為釋放介質。

3.4不同型號HPMC對藥物釋放的影響

使用不同型號HPMC釋藥曲線圖2。

由圖2可見，HPMC的型號對PSE的釋放基本沒有影響，這是由于PSE的水溶性大，高黏度的HPMC此時作用不明顯。

3.5不同用量的HPMC對藥物釋放的影響

不同用量的HPMC釋藥曲線如圖3。

由圖3可見，HPMC用量小于50%時差異不大，用量超過60%時雖然有一定的減緩，但釋藥不完全。這是由于HPMC的用量太大時，形成的凝膠層較厚阻止了水分進一步滲入片芯中，藥物不能溶解擴散出來。

3.6處方中磷酸鈉的用量對釋藥的影響

用凝膠骨架片控制藥物的釋放，藥物的溶解度對釋放影響很大。PSE在水中溶解度極大，但隨pH值升高溶解度減小。磷酸鈉水溶液呈堿性，加入磷酸鈉可以調節釋藥的微環境，使擴散層附近呈堿性，從而使擴散的動力濃度梯度減小，降低藥物的釋放速率。從整個釋藥曲線來看，盡管隨著磷酸鈉的用量增加釋藥速率有進一步減小的趨勢，但并不改變整個釋藥曲線的特性。加入磷酸鈉后釋藥曲線見圖4。

3.7處方中加入卡波姆C934對釋藥的影響

卡波姆C934本身可用作緩釋材料[1]，加入卡波姆C934的目的是改善釋藥曲線。結果表明，加入卡波姆C934，比例較低時釋藥初期PSE釋放度略有降低，增大比例不會繼續減小釋藥速率。加入卡波姆C934后釋藥曲線見圖5。

3.8加入陰離子高分子材料NaCMC對釋藥的影響

由圖6可見，隨著NaCMC的增加，PSE的釋藥速率在1h以后有所減小，這是因為NaCMC與HPMC基團間的強烈氫鍵作用，使這兩種聚合物相互緊密交聯[2]，增加凝膠的黏度并阻止藥物的擴散。

3.9加入陰離子高分子材料EudragitL100-55對釋藥影響

隨著EudragitL100-55比例增加，PSE的釋藥速率減小并在8h的釋藥總量也隨之減小。這是由于EudragitL100-55在水中不溶解，釋藥后期水不能充分滲入片芯中，使藥物的擴散變慢，導致片芯中的藥物不能完全釋放。

4討論

緩控釋制劑是目前研究的熱點，HPMC是纖維素的一種，因為其無毒，易于制造，并且用于緩釋片時不需要特殊的技術，經常被用來做骨架緩釋片。本文以HPMC為骨架材料制備了PSE的骨架片，同時考察了酸堿調節劑及NaCMC和EudragitL100-55與HPMC相互作用對藥物釋放的影響，研制的PSE緩釋片能夠達到緩釋作用。

參考文獻

[1]蘇杰，張鈞壽，吳葆金，等.卡波姆――新型藥物輔料[J].中國藥學雜志，2000，35（9）：579.

[2]TakkaS，RajbhandariS，SakrA.Effectofanionicpolymersonthereleaseofpropranololhydrochloridefrommatrixtablets[J].EurJPharmaBiopharm，2001，52：75-82.