Ki—67預測乳腺癌治療療效的研究進展

【摘要】 分子生物學標志物Ki-67是存在于組織或血液中的一類物質，其本質是非組蛋白核蛋白，它的成功發現及應用為乳腺癌的早起診斷、早期治療及預后提供了重要的臨床價值。本文通過對分子生物學標志物Ki-67的相關研究進展進行歸納及總結，探討Ki-67與乳腺癌治療療效及預后的關系。

【關鍵詞】 乳腺癌；Ki-67；療效；預后

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.03.746 文章編號：1004-7484（2014）-03-1779-02

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發病率逐漸上升，大中城市尤為突出。其中上海和天津的調查資料顯示，乳腺癌的發病率增加了35.2%。甚至在部分地區，乳腺癌已嚴重威脅婦女健康，成為發病率最高的一種惡性腫瘤，而且其發病率還以每年2.4%的速度上升，現在乳腺癌的發病率已經達到40/10萬，正趨于年輕化。乳腺癌的演變過程與細胞的異常增殖密切相關。傳統上將腫瘤部位、大小、臨床分期、組織分級、淋巴結轉移情況等作為評估、預測乳腺癌預后的指標[1]。隨著細胞生物學和分子生物學的發展，分子生物學標志物在評價乳腺癌的預后中發揮了舉足輕重的作用。其中Ki-67就是其中較為常見的分子生物學標志物。它與乳腺癌的發生、發展、復發及轉移密切聯系，是乳腺癌的重要分子生物學標志物，對臨床新輔助化療、內分泌治療及生物治療起了非常重要的指導作用。通過對分子生物學標志物Ki-67的不斷研究，并結合臨床病理因素，從而對乳腺癌患者的治療、預后做出更準確、更有效的判斷，并對乳腺癌患者的個體化治療有重要指導作用。本文就分子生物學標志物Ki-67的研究進展做一綜述。

1 Ki-67的分子生物學特征

Ki-67是一種非組蛋白核蛋白，是由Gerdes在1991年首先發現的[2-4]。該蛋白位于細胞核內，半衰期較短[2]，約為60-90分鐘[5]。人類基因組的Ki-67基因定位于第10號染色體長臂上，從而完成轉錄、翻譯工作[7]。Ki-67由于在靜息細胞中缺乏，但是在增殖組織高表達，因此Ki-67與增殖細胞核抗原一樣，可以作為一種細胞增殖標記物[6]。而大量的研究也證實了Ki-67在靜息細胞中缺乏表達[10-11]。研究證實，Ki-67在細胞周期的不同階段表達水平不同[3]。細胞周期中除G0、S期和G1早期外，其它各時期Ki-67均有表達，且表達比例逐漸增加，至M期達到頂峰，而在細胞有絲分裂的后期及末期，Ki-67的表達水平急劇下降[1]。目前僅知道Ki-67是一個絲氨酸/蘇氨酸磷酸化的蛋白，其功能尚很少研究報道。研究表明，通過將封閉抗體注入Ki-67蛋白內或阻止Ki-67蛋白的去磷酸化，均可阻止細胞的增殖，這表明Ki-67蛋白的表達與細胞增殖和細胞有絲分裂密切相關[7]。

2 Ki-67預測乳腺癌治療療效的研究進展

2.1 Ki-67與乳腺癌的診斷 Ki-67的表達反映腫瘤細胞的增殖活性，在腫瘤細胞的增殖期，Ki-67增殖指數明顯增高，因此Ki-67對檢測腫瘤細胞的增殖有較高的特異性[5-6]。Ki-67與惡性腫瘤的發生、發展也密切相關，可作為乳腺癌早期診斷的一項重要指標[5-6]。研究證實，Ki-67存在于多種惡性腫瘤，比如乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、鼻咽癌等，而且Ki-67的表達水平遠高于正常組織Ki-67[8-9]。此外，也有研究發現，Ki-67在正常乳腺組織中表達水平極低，而在乳腺纖維腺瘤及乳腺癌細胞中均有表達，且在乳腺癌細胞或組織中Ki-67表達水平更高，提示乳腺癌的形成及發展與乳腺上皮細胞的過度增殖有關，這表明Ki-67與腫瘤的惡性程度呈正相關[10-11]，因此Ki-67可作為癌前篩查高危個體的一個重要分子生物學標志物[12]。

2.2 Ki-67與乳腺癌的治療

2.2.1 Ki-67與化療 Ki-67可用于預測新輔助化療的療效。研究表明，Ki-67高表達常預示乳腺癌對化療敏感，故可將其作為乳腺癌新輔助化療的敏感指標，而且高表達的Ki-67也是乳腺癌新輔助化療的適應癥。有研究證實，Ki-67高表達的患者，新輔助化療的效果明顯，而且新輔助治療后Ki-67陽性率下降更為顯著，因此Ki-67有可能成為評估、預測乳腺癌新輔助化療療效的一項重要分子生物學指標[8]。

2.2.2 Ki-67與內分泌治療 最近研究顯示，Ki-67也與內分泌治療的療效有關。Viale G等研究發現，高表達的Ki-67更有助于幫助確定治療方案，選擇合適的藥物，從而讓病人從輔助內分治療中受益。DeCensi A等通過對120位絕經前和絕經后婦女早期ER陽性的乳腺癌患者進行了為期4周的他莫昔芬術前試驗，經過7.2年的隨訪，結果顯示：新輔助芳香酶抑制劑（他莫昔芬）可以預測絕經后乳腺癌復發及轉移，但對絕經前婦女的預后的影響是未知的。因此Ki-67對輔助內分泌治療后的乳腺癌的無復發生存率和總生存率的是一個很好的預測指標，有助于篩選藥物，提高治療后療效。

2.2.3 Ki-67與生物治療 關于Ki-67蛋白的生物治療，目前很少有文獻報道。Rahmanzadeh R等通過對Ki-67蛋白（PKI-67）針對癌細胞增殖和在三維多細胞腺泡靶向特異性的研究，提出靶向分子標記和途徑引導腫瘤細胞的生長，是發展中的、有效治療腫瘤的、有希望的途徑。雖然Ki-67蛋白（PKI-67）是一個與癌細胞的增殖和預后不良相關的重要標志，但它可作為一個潛在的、有吸引力的治療腫瘤的靶點。

2.3 Ki-67與乳腺癌的預后 Ki-67與乳腺癌的發生、發展及轉移密切相關，是判斷乳腺癌預后的一項重要指標[2]。Ki-67的高表達常提示乳腺癌預后不良，并且與乳腺癌的預后密切相關，同時Ki-67表達的高低對研究乳腺癌的生物學行為，評估、預測癌細胞的增殖狀態，判斷乳腺癌的預后有重要意義。而且有研究顯示，Ki-67的陽性表達率與乳腺癌的腫瘤部位、大小、淋巴結大小及轉移與否無關，因此Ki-67可作為乳腺癌一項獨立的判斷預后的指標。也有文獻報道，Ki-67的表達與種族及地域狀況有關，這對判斷乳腺癌的預后有積極意義。

3 結束語

Ki-67成功的發現并被成功的應用于新輔助化療、內分泌治療、生物治療等中，其有效地預測了乳腺癌治療后的效果，為乳腺癌患者的個體化療治療提供了正確的、合理的、強有力的保障，對乳腺癌患者的預后有積極的、重要的意義。但是，僅僅依靠Ki-67一種分子生物學標志物來預測乳腺癌治療后的療效，畢竟還有一定的局限性。比如，國內外有研究證實，乳腺癌的新輔助化療后的療效與Ki-67沒有相關性。而且也有文獻報道，在隨機試驗BCIRG中，Ki-67雖然是乳腺癌患者的獨立預后因素，但是如果新輔助化療方案中含多西他賽，Ki-67則不能作為化療后的有效預測指標。因此，我們需要不斷去試驗、不斷去探索、不斷發現新的、更多的、有價值的分子生物學標志物，而且要多種分子標志物相結合，從而有利于乳腺癌的早期篩查、早期診斷及早期治療，并有助于制定科學、合理的治療方案，最終為乳腺癌的預后提供更有價值的依據。

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