廣泛提倡在孕婦中篩查甲狀腺病

【摘要】 在妊娠的婦女中患有甲狀腺功能亢進的人很少（0.2%），然而患有甲狀腺功能低下（自體免疫病或碘攝入量不足）的婦女約有2.5%，母體患有甲狀腺功能低下預示著胎兒流產、兒童神經發育障礙和母親產科綜合癥。5–9%婦女中患有產后甲狀腺功能障礙（PPTD），這與在懷孕早期10%婦女體內有抗甲狀腺過氧化物酶抗體（antiTPOAb）相關。因此，我們應該考慮在孕婦中篩查甲狀腺功能障礙患者；篩選甲狀腺功能低下孕婦，檢測甲狀腺素T4和甲狀腺刺激素（TSH）含量，并使用左甲狀腺素進行干預治療；母體T4的供應對胎兒神經系統發育成熟是至關重要的。當前，推薦碘攝入量200μg/天，然而這種推薦攝入量即使在英國也很難完全達到。隨機進行一些預期試驗為這個篩查策略提供數據基礎，同時我們還要確定：①懷孕期間最佳碘攝入量；②確保婦女對甲狀腺病的知曉；③區分婦女由于其他疾病而增加患甲狀腺病的風險（其他的一些自體免疫病）。在懷孕早期，通過測定antiTPOAb的含量，可以預測PPTD的發病。

【關鍵詞】 篩查；甲狀腺；妊娠；產后

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.03.001 文章編號：1004-7484（2014）-03-1201-02

人體在妊娠期間，甲狀腺功能的改變可以導致多種因素同時控制的甲狀腺素在血循環中含量的生理性改變。尤其在妊娠期的頭三個月，由于雌激素清除率減低，雌激素含量增加，尿碘排泄增加，使甲狀腺素結合球蛋白含量增加。[1]人絨毛膜促性腺激素[一種弱的促甲狀腺激素（TSH）激動劑]含量增加，促進T4和T3含量上升，導致TSH濃度下降。[2]在過去幾十年里，人們對于甲狀腺功能障礙的研究取得了很大的進展，尤其是對甲狀腺功能低下的研究，甲低在孕婦中是一種常見的疾病，有很多回顧性論文都談到了這種情況的處理。尤其是在體質較弱的孕婦中，經常會患上產后甲狀腺疾病。[3]這些回顧性論文為我們推薦在懷孕早期及產后對母親和嬰兒的甲狀腺功能進行篩查提供了背景信息和數據支持。

1 流行病學

甲狀腺功能亢進在孕婦中僅有0.2%。甲狀腺功能亢進通常是由Graves’疾病（毒性彌漫性甲狀腺腫）造成的，其特點為體內含有抗促甲狀腺素受體的抗體（TSHRAb），其抗體滴度在懷孕的期間中不斷減低。[4]甲狀腺功能亢進的臨床表現可能不明顯，主要是有心動過速、冒汗、呼吸困難和神經質等癥狀，與正常孕婦心臟收縮期雜音癥狀相似。母體綜合癥包括流產、胎盤剝離和早產。可能也發生充血性心衰和甲狀腺病急性發作，另外，如果甲狀腺功能亢進控制不良，子癇前期的發病率顯著增高。在懷孕的36周內，出現高滴度的TSHRAb，即使很短暫，也會有高風險的新生兒甲狀腺素中毒，如果我們沒有及時發現處理，將會導致新生兒死亡。

“在過去十幾年中，有重要證據顯示：在患有甲狀腺功能低下婦女的孩子具有精神神經方面的缺陷。”在正常妊娠的婦女中，大約有2.5%的人患有甲狀腺功能低下（TSH濃度高）。[5-6]而且，未經治療的甲狀腺功能低下患者可能導致產科綜合癥，例如早產和流產。很多年前我們就已經知道，現在重新強調——服用左甲狀腺素的婦女在妊娠期間要求增加服藥劑量。很明顯，妊娠期間，我們應該盡早檢測TSH的含量。此外，在過去十幾年中，有重要證據顯示：在患有甲狀腺功能低下婦女的孩子具有精神神經方面的缺陷。由Haddow等人進行的一項研究中，[7]一組七歲的孩子，他們媽媽在妊娠期間TSH含量高（但是T4含量正常），與母親TSH含量正常的對照組進行比較，結果是令人震驚的；第一組的孩子中有19%孩子智商<85，而對照組僅有5%，兩組結果具有顯著性差異。在芬蘭有另一項研究，[8]母親有低T4含量，但是TSH的含量正常，其結果相似。上個世紀，在缺碘嚴重的地區，許多患有低甲狀腺素疾病的母親（她們的TSH含量正常）生育的孩子在精神神經方面也有嚴重缺陷；在這些地區中，母體的碘攝入量通常低于目前推薦的攝入量200μg/天。即使碘充足的地區，也有很多的證據顯示，很多母親在妊娠期間由于體內循環中甲狀腺素濃度不足而造成碘缺乏。另外，在1988年至1994年期間，在美國有6.7%孕婦被發現其尿碘分泌少于50μg/L。由于母體的甲狀腺素對胎兒神經系統的發育成熟至關重要，因此對于胎兒來說即使碘的輕度缺乏也可能是有害的。

大約有10%的孕婦，在妊娠14周的內產生甲狀腺抗體，尤其是抗甲狀腺過氧化物酶抗體（antiTPOAb）。在這些甲狀腺抗體陽性的孕婦中，一部分有亞臨床的低甲狀腺素，高濃度TSH，但是大多數的孕婦，其甲狀腺功能是正常的。然而，在妊娠初期的antiTPOAb陽性的甲狀腺功能障礙孕婦中，50%的人在臨床發展成為產后甲狀腺炎。另外，回顧性研究證明，由于兒童的精神神經發育問題同母體的低甲狀腺素含量相關，即使母體內的甲狀腺素含量正常，母體的antiTPOAb也可能導致兒童的智力損害。盡管在妊娠期間TSHRAb濃度也大大低于antiTPOAb濃度，體質較弱的孕婦容易得產后Graves’病。

2 篩查意義

我們要重點篩查妊娠期間的甲狀腺功能障礙的病人。但是在英國，由于在妊娠期間甲狀腺功能亢進的發生率很低，這項政策由于成本原因還無法推行。妊娠期間提供甲狀腺功能低下病人的篩查，然后對篩查出的病人給予甲狀腺素替代治療（包括亞臨床癥狀的甲低的病人）。篩查都包括哪幾個項目呢？對于甲狀腺功能低下的篩查診斷，使用高敏感度和高特異度的血清游離甲狀腺素或總甲狀腺素含量檢測，以及血清TSH含量檢測。目前，已經對于懷孕頭14周的孕婦的血液樣本進行隨機檢測。這些隨機檢測的樣本反映了群體孕婦的甲狀腺素水平[可以立即估計游離T4（FT4）和TSH水平]，確立正常參考范圍。如果孕婦的FT4處于低于2.5%置信區間，或者TSH高于97.5%置信區間，均應該給予左甲狀腺素治療。通過掃描來確定妊娠時間，采集孕婦血清檢測甲狀腺激素的含量。在調查期間，每收集2000-3000個樣本以后，參考范圍稍作調整。這一方法將區分兩組3歲兒童進行篩查甲狀腺激素的含量；也就是說，一組為治療后甲低媽媽的孩子，另一組為未治療的甲低媽媽的孩子（她們在懷孕期間未進行甲狀腺激素的篩查）。來自于JH Lazarus等人研究結果表明，應用此兩種指標篩查結果異常的人群，即一半為T4含量低，另一半為TSH含量高，兩個指標均異常的人很少。[9]深入的研究表明TSH含量高主要由自身免疫病（甲狀腺抗體陽性）引起，而T4含量低的病因學并不清楚，但是可能與碘攝入量不足相關。在妊娠期間篩查的缺點：胎兒大腦的發育源于母體T4的含量，一般檢測為妊娠頭14周（第一次預約產檢的時間），而此時的胎兒大腦發育損傷已經造成了。然而，在懷孕后期，母體T4仍然是胎兒大腦發育所需的甲狀腺激素的重要來源。此研究結果將作為在妊娠期間篩查婦女的甲狀腺功能障礙策略提供證據。

同時，推薦施行幾項有效措施。首先，應該確定在懷孕期間最佳的碘攝入量；推薦攝入量為200μg/天，有證據表明這一推薦量不一定能夠完全達到。其次，確定婦女知曉甲狀腺病，了解在妊娠期間如果母體甲狀腺激素含量低，會給胎兒造成哪些損傷。第三，患有某些疾病的孕婦增加了患甲狀腺疾病的危險，這是一個很重要的問題；例如患Ⅰ型糖尿病和有甲狀腺疾病或自身免疫病的家族史的孕婦要高度重視。盡管還未推薦系統地對孕婦進行甲狀腺疾病的篩查，最近的依賴于平板檢測甲狀腺激素的水平，以及對于亞臨床甲狀腺疾病的治療顯示，對于懷孕期間的甲狀腺激素的篩查仍然具有很大爭議。[10]篩查的最大好處就是妊娠期間甲狀腺功能衰竭發生率很高，應使用高特異性的FT4和TSH試劑來診斷甲狀腺功能衰竭，對癥進行T4治療對于胎兒的腦部發育具有極大的好處。其缺點就是不可避免地引發妊娠時期以及兒童期的母親的焦慮。另外，要考慮在懷孕期間應用過多的T4所帶來的損害，即藥劑過量問題。事實上，超劑量是不可能，并且很容易被檢測到體內的甲狀腺素含量過高。超量的T4對動物的神經細胞發育成熟有副作用，但是在人類中卻很少存在。然而，最近一項研究記載了母體循環中的甲狀腺激素含量過高，對胎兒具有毒害作用，由于孕婦體內含有甲狀腺激素抗體，可引起甲狀腺激素β受體的突變。最后，我們還必須考慮這一篩查項目的成本問題。從新生兒甲狀腺功能低下篩查項目服務的經驗來看，建議試劑和管理的費用可以通過收費來獲得。

3 產后甲狀腺病

產后Graves疾病，大約占產后甲狀腺病的10%。[7]在日本，通過測定TSHRAb篩查產后Graves甲狀腺功能亢進，但是這并不能有效的篩查這一疾病。在產后13-19周，一般在5-9%的產婦中發生甲亢、甲低或者是兩者均發生[3]，這一現象與antiTPOAb高度相關。在妊娠初期，篩查出antiTPOAb陽性的10%婦女中，一半將發展成為產后甲狀腺功能障礙（PPTD），其余的一半為甲狀腺功能正常并攜帶antiTPOAb。攜帶抗體只是暫時的，有20%-30%將發展成為永久的甲低。長期的隨訪調查證明，患有一段時期的PPTD的人中，有50%的人在7年之中發展成為甲低，而有5%的抗體陽性者未患PPTD（即產后甲狀腺功能正常）。此外，同對照組相比較，在所有antiTPOAb陽性的婦女中，患產后精神病癥狀比率更高。精神病發病率也與PPTD后甲低高度相關。然而，左甲狀腺素的治療給我們帶來了令人滿意的臨床結果。在懷孕早期應用高敏感性的antiTPOAb檢測，僅有50%的人患有PPTD，有證據表明，在妊娠期間此抗體的滴度也能夠預測該種疾病的發病。[11]篩查PPTD的支持者認為此病相當普遍，能夠引起較嚴重的疾病，而且此病的診斷費用不高，如果有必要，此病還可以有效地進行藥物治療。我們應該在甲狀腺功能障礙的婦女中進行篩查PPTD。然而，我們現在對于篩查的時間以及對于PPTD篩查的預測實驗還缺乏相關的統計數據。我們盡可能使用antiTPOAb和TSH的測定作為我們篩查的項目。篩查的反對者則認為篩查沒有良好的前景。對于在不同人群中應用甲狀腺抗體進行預測PPTD的回顧性研究表明，缺乏統計的主要原因是由于抗體滴度多變性、實驗方法多變性、篩查時間（懷孕期間及產后階段）多變性。雖然antiTPOAb檢測仍然是篩查PPTD的主要手段，但是對于PPTD的定義、基因、血樣檢測頻率、實驗設計的影響均不能忽視。由于以上幾點因素，在PPTD的檢測中的antiTPOAb敏感性、特異性以及陽性預期值均高度變化。

4 總 結

總而言之，篩選甲狀腺功能障礙，就像我們以前在篩查宮頸癌和乳腺癌一樣常會遇到爭議、情感、批評等問題。然而，以醫學信息作為佐證可以有力證明篩查此項疾病的重大意義。在過去30年中，對于甲狀腺功能障礙多發地區的新生兒甲低篩查是一項非常有效的措施。如上所述，大量的回顧性研究表明，母體循環中的甲狀腺素濃度低與幼兒的神經智力發育損害有高度相關性。此外，在另一項研究中表明，學齡兒童的神經智力損害與母體的TSH增高、T4濃度正常也具有相關性。在另一項隨機實驗中已經證實應該對于母體的甲狀腺功能進行篩查，同時予以激素治療是可行的。在這項實驗中，分為兩組兒童，一組為母體T4含量正常，TSH含量高；另一組母親的T4含量低，而TSH含量正常，對兒童的神經智力行為進行評估。由于缺乏足夠的頭三個月的母體甲狀腺素含量的基準范圍，使用大量人群的FT4的最低的2.5%置信區間和TSH的最高的2.5%置信區間用于定義FT4的低值和TSH的高值。還需要大量的數據記錄發病、致病時的甲狀腺素含量，以及對于產后甲狀腺炎治療的影響。廣泛提倡對于甲狀腺功能的篩查，但是它的對照組的實驗仍然無法獲得。然而，目前有證據顯示需要對已知有甲狀腺疾病的或者是有甲狀腺疾病或者其他自身免疫病家族史的孕婦進行篩查。

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