戈謝病的治療進展

摘要：隨著對戈謝病認識的深入及診斷、治療技術的不斷發展，戈謝病由不治之癥成為可以治療的疾病。目前戈謝病的治療方法主要有酶替代治療、底物減少療法，其他治療方法如分子伴侶療法、基因治療、干細胞移植也正處于快速發展過程中。

關鍵詞：戈謝病；治療；ERT

戈謝病（Gaucher disease，GD）是最常見的溶酶體貯積病之一。該病由于基因突變導致β-葡糖腦苷脂酶（GBA）活性減低，因而其底物葡糖腦苷脂不能降解，在肝、脾、骨骼及肺、甚至腦的單核巨噬細胞系統的溶酶體中貯積，形成GD細胞。而GD細胞在器官組織內堆積產生了一系列癥狀，其發生機制尚不明確，可能與體內氧化、抗氧化能力及血液中高水平微粒有關[1-2]。由于GBA參與了a-synuclein蛋白的大腦中的代謝，GD患者有比正常人高10～20倍的風險患帕金森病。

1診斷、臨床表現和分型

骨髓細胞學檢查是初篩方法，但確診需進行GBA活性測定，臨床常從經過培養的皮膚成纖維細胞或外周血白細胞提取。新發現的快速、準確的酶活性測定法是HPLC法[3]。DNA診斷可確診，還可診斷基因攜帶者。GD臨床表現包括：貧血及血小板減少、肝脾腫大、骨骼并發癥（包括骨壞死和骨質減少，繼發病理學骨折）和在一些病例中肺受累。依據神經系統受累的程度分為3種臨床類型：GD1（慢性型）、GD2（急性神經型）及GD3（亞急性神經型）。GD1大多與N370S基因突變有關，神經系統癥狀大多與L444P基因突變有關[4]。

2治療

在1990年前GD只能對癥治療，沒有特效藥。近20年里，有著不同作用機制的幾種療法也成為可行。就目前來說，戈謝病的治療應該采取個性化方案，這需要對全身各器官功能有一個初步的綜合性評估，建立一個包含治療劑量和療程時間的治療目標，并在治療目標沒有完成的時候及時調整治療方案。

2.1底物減少療法（SRT）

2.1.1美格魯特（Miglustat，Zavesca） 在2000年美格魯特成為第一種對GD1患者有效的口服藥，并于2003年7月由FDA批準上市。它可減低鞘內糖脂合成率，降低葡萄糖苷鞘酶的體內濃度，從而減少其在吞噬細胞中的堆積。美格魯特雖可透過血腦屏障，但沒有證據表明它對GD2、GD3患者有效[5]。其可對不能接受ERT治療的輕-中度GD1患者。2000年1項多中心非盲法試驗在28名GD2患者中進行，藥物劑量設定為100mg/次，tid。在12個月后，患者的肝、脾體積明顯減小，HGB、PLT數也適度增加[6]。不良反應主要包括震顫（30%）、腹瀉（85%）、體重減輕（65%）、PLT數減少、麻木和手腳感覺發熱。

2.1.2 Eliglustat tartrate Eliglustat tartrate是一種處于III期臨床試驗研究中的新型SRT口服藥。經過2～4年的治療后，患者HGB、PLT、肝脾體積的癥狀都得到了改善，有骨質疏松、骨髓浸潤癥狀的患者也得到改善。試驗中的藥物劑量是50或100 mg/Kg，bid。副作用報道也很少，主要是與治療無關的輕微副反應[7]。

2.2基因治療 基因療法以病毒作為載體，用健康基因替代異常基因。國際上批準應用的載體是腺伴隨病毒（adeno-associated viral，AAV）載體。其在動物模型上已取得了一些進展，McEachern等用注射有病毒載體的GD1老鼠和注射帶有人GBA1基因的AAV8載體的GD1老鼠對照，取得了比較好的試驗結果[8]。但AAV載體在人體會產生宿主免疫反應，注入不同組織免疫反應的程度也不同，具體因素和危害尚不明確，這將是其應用于臨床的關鍵所在。研究人員已找到了志愿者，針對此的臨床試驗正在進行中[9]。

2.3干細胞移植 干細胞移植是一種伴隨高風險的可能永久治愈的方法，若該法有效，GD患者將不用面對長期服藥的痛苦。國際上對該法報道極少。目前為止并沒有臨床試驗評估其與傳統的ERT、SRT療法相比在安全性和有效性上的不同[10]。Lecourt等對GD1患者的骨髓間充質干細胞（MSCs）和造血干細胞（HSPCs）進行了前瞻性研究，認為MSCs是GD患者骨骼并發癥的主要因素，對血液系統癥狀也有部分影響[11]。Aubourg等報道了一例患有多發性骨髓瘤（MM）的GD患者應用自體造血干細胞移植取得了成功[12]。而Ratko等研究認為造血干細胞移植（HSCT）對兒童GD3患者的神經發育和神經認知沒有效果[13]。總之，干細胞移植是一項正處于研究中的療法，其可能對GD患者的神系統并發癥有效，這可能是其與ERT、SRT療法相比的另一個優點。

2.4分子伴侶療法（Pharmacologic chaperone therapy） 近幾年新治療方法處于研究中，其中包括通過穩定一些能夠通過高爾基體和溶酶體的錯誤折疊的蛋白質，來提高剩余的GBA的活性。已有幾種亞胺糖正處于研究和臨床評估階段[14]。Wojciech等發現了一系列的葡萄糖神經酰胺的模仿分子，這些分子作為GBA抑制劑表現出很高的活性，其中部分對SRT療法也有效。目前發現的新分子結構例如di-C10-ester作為L444P突變型GD患者纖維母細胞中GBA的分子伴侶，對GD2、GD3的治療研究提供了方向[15]。Li Jing等將目前發現的分子伴侶歸類為：脫氧野尻霉素類、DIX類、IFG類、氨基環醇類、雙環類和其他非糖來源的分子伴侶[16]。

2.5酶替代治療療效明確 在過去的20年里，隨著酶替代治療（ERT）的成功開發，GD的治療方案發生了巨大的轉變。目前，ERT已在世界范圍內批準用于戈謝病、法布里病、粘多糖病（I、II、VI型）、龐貝病[17]。其在GD治療方面也取得了巨大的成功，并已成為戈謝病的標準治療方案。Anderson等對ERT療法的長期評估證明其可以顯著提高GD患者的PLT數（P<0.01）、HGB數（P<0.01），并減輕骨痛（P=0.02）[18]。文獻報道了經過ERT后患者生活質量的改善情況[19]。目前主要有3種重組酶被批準用于GD1的治療： 伊米苷酶（Imiglucerase），其對GD1和GD2有效。 維拉苷酶（Velaglucerase alfa，Vpriv），Filippo[20]等報道了第一例將Vpriv應用于GD3的患者，并證明了ERT對大多數的GD患者有效，但其存在不同的安全性。 FDA于2012年批準了一種植物細胞表達的可低成本大規模生產的GBA-他利苷酶αEleyso（taliglucerase alfa）用于GD1的ERT治療。研究發現Eleyso可清除骨髓中的戈謝細胞[21]。

2.5.1阿糖苷酶 阿糖苷酶（Ceredase）是第一種用于GD治療的酶替代藥物，其最近被《Nature Reviews Drug Discovery》雜志的讀者稱為過去20年里基因界最有改革意義的藥物[22]。這是由胎盤提取的GBA。在經過了6個月的治療（每15 d 60 U/Kg）后，所有患者都在貧血、血小板減少、肝脾腫大、脾功能亢進方面取得了好的療效。而且，阿糖苷酶還被證實可減少骨痛和缺血性壞死率，提高生活質量，預防并發癥。已報道的副作用主要有過敏反應、產生抗體、增加傳播肝炎或者HIV的風險。

2.5.2伊米苷酶 伊米苷酶（Imiglucerase）是FDA1994年批準的一種合成的GBA。實際上，伊米苷酶代表了戈謝病的治療標準，其初始劑量是基于疾病和并發癥的嚴重程度。對高風險組成人和兒童患者，ERT療法的推薦初始劑量是每2 w 60 U/Kg；低風險組成人患者初始劑量是35～40 U/Kg。伊米苷酶能減輕血液系統和內臟癥狀，骨髓浸潤和骨質壞死，提高生活質量，減少缺血性壞死風險[23]。2003年1次專家峰會提出了GD患者各器官、系統的治療目標，包括：貧血、血小板減少、肝脾腫大、骨骼損害、生長發育、肺部損害、生活質量、體格檢查和生化指標。達到治療目標后，應考慮減少劑量，這其中不包括有骨骼并發癥的患者。一些病例中提高劑量能達到治療目標，且對減少劑量后復發的患者有幫助[24]。高風險組達到治療目標的成人患者減少劑量（15%～25%）后，如能在下次評估維持治療目標，可以減少劑量；對這組患者，長期治療的推薦最小劑量是每2 w 30 U/Kg；在低風險組的成人患者中，藥物劑量可以減少25%～50%，但推薦的最小維持劑量應不低于每2 w 20 U/Kg。在減少藥物劑量后，如果不能維持治療目標，需要考慮提高劑量或維持原劑量。伊米苷酶有良好的耐受性，僅約15%的患者體內產生了非中和抗β-GBA抗體，6.6%患者被報道發生了過敏反應[9]。ERT能改善神經型GD患者的全身癥狀，但沒有證據表明其有逆轉、穩定或者減緩神經損害的作用。實際上，伊米苷酶不能透過血腦屏障。GD3兒童患者以每2 w 60 U/Kg的劑量接受ERT治療，成人患者應以每2 w 30～60 U/Kg的劑量接受治療[25]。對GD2患者，ERT對病程進展幾乎無效。

2.5.3維拉苷酶Velaglucerase 維拉苷酶（Velaglucerase alfa，Vpriv）是一種人纖維母細胞基因激活技術生成的GBA，它的結構與人GBA相同。一項12個月的III期臨床實驗證實了Vpriv對成人和兒童GD1患者的有效性[26]，一項長達5年的研究證實了它對1型、2型、3型GD患者的有效性。它應用的初始劑量是每2 w 60 U/Kg，然后根據治療目標調整劑量（維持在每2 w 30～60 U/Kg）[27]。研究表明Vpriv的過敏反應和抗體比其他酶制劑少[9]。

2.5.4他利苷酶 他利苷酶（Taliglucerase）是一種通過植物細胞表達的GBA，臨床試驗確定了它的安全性和有效性[28]。不良反應的發生率很小，主要是是輸注相關反應、頭痛、上呼吸道感染、發熱、腹痛、眩暈等。該藥品于2010年2月由FDA批準上市。G.A.Grabowski統計了世界范圍內多個醫學中心正在進行或已經結束的多個III期、IV期臨床試驗。這些臨床試驗對他利苷酶在成人和兒童GD患者的有效性和安全性上進行了評估。總體來說，他利苷酶對研究人群是安全的且良好耐受的。在臨床上，他利苷酶治療最顯著的風險是過敏反應。他利苷酶導致成人和兒童患者體內都產生了IgG抗體，但是在抗體的產生和該藥副作用之間并沒有明確的關系[29]。從安全性、價格、有效性和相似的不良反應的角度來說，他利苷酶對接受ERT治療的患者是個更好的選擇[30]。

3并發癥的治療

3.1骨骼并發癥 ERT療法可提高成人GD患者的骨密度，減輕兒童患者的骨痛，但是對骨骼強度和骨折風險的影響仍不確定。對已經發生缺血性壞死或骨折的患者，仍需外科治療。

3.2血小板減少癥和出血傾向的治療 PLT減少、PLT功能異常和PT或APTT都可能導致手術過程變得復雜。外科醫生應該特別注意PLT<100×103/mm3的患者，建議使用去氨加壓素（DDAVP）治療。對PLT<50×103/mm3的患者，PLT輸注應在手術前完成。對特定的凝血因子障礙可以使用重組凝血因子治療。當凝血時間延長而又沒有發現特定的凝血因子障礙時，推薦輸注新鮮冰凍血漿[31]。

3.3惡性血液病 目前沒有數據證明高劑量ERT療法對MGUS（單克隆免疫球蛋白疾病）和潛在的B細胞淋巴瘤的影響，但診斷有MM的GD患者也應接受ERT療法[31]。

3.4懷孕與戈謝病 對懷孕的GD患者的治療，須鼓勵多學科的研究開展。研究證明懷孕、分娩和分娩后都會增加GD患者臨床癥狀惡化的風險[32]。

4結論

GD是影響多器官功能、具有多種并發癥的罕見病，它需要復雜和明確的治療。GD1患者目前可以得到有效的治療，現已明確早期的診斷和治療可減少并發癥的發生，但對神經系統并發癥并無特效療法。現已有多種治療方法可以改善該病的治療結果。他利苷酶的成功為植物細胞提取蛋白市場鋪平了道路，隨著治療研究的進展，未來也將會有其他類似藥品問世。

參考文獻：

[1]K，Haddley，Taliglucerase alfa for the treatment of Gaucher's disease[J].Drugs of today，2012，48（8）：525.

[2]Asmaa M.Zahran，Khalid I.Elsayh，et al.Clinical and Applied Thrombosis[J].Hemostasis，2013，22.

[3]E.G.Colomer et al.Development and application to clinical practice of a validated HPLC method for the analysis ofβ-glucocerebrosidase in Gaucher disease[J].Journal of Pharmaceutical And Biomedical Analysis，2014，（91）：123-130.

[4]W.C.Nichols，N.Pankratz，et al[J].Neurology，2009，72：310-316.

[5]Zimran A.How I，treat Gaucher disease[J].Blood，2011，118：63-71.

[6]Elstein D，Hollak C，Aerts JM，et al.Sustained therapeutic effects of oral miglustat（Zavesca，N-butyldeoxynojirimycin，OGT 918）in type I Gaucher disease.[J].Inherit Metab Dis，2004，27：757-66.

[7]van Dussen L，et al.2014May16.pii：S1079-9796（14）00030-8.doi：10.1016/j.bcmd.2014.04.002

[8]McEachernKA，Nietupski JB，ChuangWL，et al.AAV8-mediatedexpression of glucocerebrosidase ameliorates the storage pathology in the visceral organs of a mouse model of Gaucher disease[J].Gene Med，2006，8：719-729.

[9]Mingozzi F，High KA.Immune responses to AAV vectors：overcoming barriers to successful gene therapy[J].Blood，2013，122（1）：23-36.

[10]Somaraju UR，Tadepalli K.Hematopoietic stem cell transplantation for Gaucher disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，11：7.

[11]Lecourt S，Mouly E，Freida D，et al.A Prospective Study of Bone Marrow Hematopoietic and Mesenchymal Stem Cells in Type 1 Gaucher Disease Patients[J].Pediatr Hematol Oncol，2013，30（5）：462-463.

[12]Aubourg A，Benboubker L，Picon L，et al.Successful autologous stem cell transplantation in Gaucher disease patient with multiple myeloma[J].Am J Hematol，2011，86（6）：529-530.

[13]Ratko TA，Belinson SE，Brown HM，et al.Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in the Pediatric Population，Rockville（MD）[J].Agency for Healthcare Research and Quality（US），2012 ，12.

[14]Kornhaber GJ，Tropak MB，Maegawa GH，et al.Isofagomine induced stabilization of glucocerebrosidase[J].Chembiochem，2008，9：2643-2649.

[15]Wojciech Schnemann，Estelle Gallienne，Kyoko Ikeda-Obatake，et al.Highly Potent GCase Inhibitors and Selective Pharmacological Chaperones for Mutations Associated with Types 1 and 2 Gaucher Disease[J].ChemMedChem，2013，8：1805-1817.

[16]Li Jing，Xie xiaoli，Wang Jiajia，et al.Small Molecular Pharmacological Chaperone for Gaucher Disease[J].Progress in Chemistry，2014，26（5）：10.

[17]Ortolano S，Viéitez I，Navarro C，et alTreatment of lysosomal storage diseases：recent patents and future strategies[J].Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov，2014，8（1）：9-25.

[18]L.J.Anderson，W.Henley，K.M.Wyatt，et al.Long-term effectiveness of enzyme replacement therapy in children with Gaucher disease：results from the NCS-LSD cohort study[J].Inherit Metab Dis，2014，18.

[19]Oliveira FL，Alegra T，Dornelles A，et al.Quality of life of Brazilian patients with Gaucher disease and Fabry disease[J].IMD Rep，2013，7：31-37.

[20]Vairo F，Netto C，Dorneles A，et al.Enzyme Replacement Therapy in a Patient with Gaucher Disease Type III：A Paradigmatic Case Showing Severe Adverse Reactions Started a Long Time After the Beginning of Treatment[J].IMD Rep，2013，11：1-6.

[21]L，van Dussen，A，Zimran，E M，Akkerman，et al.Taliglucerase alfa leads to favorable bone marrow responses in patients with type I Gaucher disease[J].Blood Cells，Molecules and Diseases，2013，50：206-211.

[22]A.S.Kesselheim，J.Avorn.The most transformative drugs of the past 25 years：a survey of physicians，Nat[J].Rev.Drug Discov，2013，12：425-431.

[23]Mistry PK，Weinrreb NJ，Kaplan P，et al.Osteopenia in Gaucher disease develops early in life：response to imiglucerase enzyme therapy in children，adolescents and adults[J].Blood Cells Mol Dis，2011，46：66-72.

[24]Grabowski GA，Kacena K，Cole JA，et al.Dose response relationship for enzyme replacement therapy with imiglucerase/alglucerase in patients with Gaucher disease type 1[J].Genet Med，2009，11：92-100.

[25]Vellodi A，Tylki-Szymanska A，Davies EH，et al.Management of neuronopathic Gaucher disease：revised recommendations[J].Inherit Metab Dis，2009，32：660-664.

[26]Derlis E.Gonzalez，Hadhami Ben Turkia，et al.Enzyme replacement therapy with velaglucerase alfa in Gaucher disease：Results from a randomized，double-blind，multinational，Phase 3 study[J].Am .J Hematol，2013，88：166-171.

[27]Elstein D，Cohn GM，Wang N，et al.Early achievement and maintenance of the therapeutic goals using velaglucerase alfa in type 1 Gaucher disease[J].Blood Cells Mol Dis，2011，46：119-123.

[28]A.Zimran，E.Brill-Almon，R.Chertkoff，et al.Pivotal trial with plant cell-expressed recombinant glucocerebrosidase，taliglucerase alfa，a novel enzyme replacement therapy for Gaucher disease[J].Blood，2011，118：5767-5773.

[29]G.A.Grabowski，et al.Taliglucerase alfa：An enzyme replacement therapy using plant cell expression technology[J].Mol Genet Metab，2014.

[30]Elelyso[Package Insert]，Pfizer Labs[M].New York，NY，2012.

[31]HughesD，CappelliniM，BergerM，et al.Recommendations for the management of the haematological and onco-haematological aspects of Gaucher disease[J].Br J Haematol，2007，138：676-686.

[32]Granovsky-Grisaru S，Belmatoug N，vom Dahl S，et al.The management of pregnancy in Gaucher disease[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，156：3-8.

編輯/張燕